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1、HER2阳性胃癌治疗的现状与优化,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,HER2-胃癌重要的生物标志物,HER2参与肠型胃癌的发生发展,G/N: 正常胃窦粘膜； G/IM：胃粘膜上皮化生
2、； G/LG-IEN：胃低级别上皮内瘤变； G/HG-IEN：胃高级别上皮内瘤变； GC：胃腺癌； IHC：免疫组织化学； SISH：银增强原位杂交,在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达，而且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2的过表达率也显著增加,Matteo Dassan, et al; Histopathology 2012, 61:769-776,HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一,HER2 IHC3+亚组患者的OS较其他亚组差；HER2阳性（IHC3+或IHC2+/FISH+）患者VS.HER2阴性患者的OS显著较差；表明HER2阳性可能与早期胃癌患者的预
3、后较差显著相关,中位随访12个月,Kurokawa Y, et al 2012 ESMO Abstract 677P,多项研究表明 胃癌中HER2过表达可提示差的预后,HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子,研究设计：一项比较化疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗胃癌或胃食管结合部癌患者的III期研究，共入组594例患者，其中化疗联合曲妥珠单抗组298例，化疗组296例，主要终点为总生存期 ToGA研究显示赫赛汀显著延长HER2阳性（IHC3+或FISH+）患者的中位总生存期(OS),亚组分析中对HER2强阳性患者(IHC3+或IHC2+/FISH+）中位OS延长至16个月，死亡风险降低35%，
4、该研究显示HER2是明确的胃癌靶向治疗疗效预测因子,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697,HER2阳性*：IHC3+或IHC2+/FISH+,专业资料，仅供医学药学专业人士参考,HER2阳性胃癌,多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS，是各期乳腺癌治疗基础；在胃癌治疗领域，曲妥珠单抗的出现建立了HER2阳性胃癌的概念，即HER2阳性胃癌是一种独立的胃癌类型,Boku N. Gastric Cancer. 2014, 17:1-12,2013版NCCN指南建议常规HER2检测,对于不可手术切除的局部晚期、复发或转移
5、性胃/胃食管结合部腺癌患者，需要进行经免疫组化法（IHC）或荧光原位杂交（FISH）进行肿瘤HER2过表达评价，以进行曲妥珠单抗治疗,2013版NCCN临床实践指南_胃癌,2012版卫生部胃癌诊疗临床路径 建议常规HER2检测,2012版卫生部胃癌诊疗临床路径,Rui-hua Xu, Miao-Zhen Oiu, Yi-xin Zhou, Xin-ke Zhang, Fang Wang, Jian-Yong Shao, Ying Jin, Zhiqiang Wang, Sheng Dong Zhang, Fenghua Wang, Yu-hong Li; Department of Medic
6、al Oncology, Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou, China,General Poster Session,The relationship between HER2 expression and Lauren classification in Chinese gastric cancer patients,中国胃癌患者HER2表达与Lauren分型的关系,2014 General Poster Session, Abs 4065.,背景与方法,背景 肠型胃癌预后好于弥漫型胃癌，且肠型胃癌HER2阳性率较高,不过HER
7、2的预后价值仍有争议。本研究的首要目的是探索HER2表达与Lauren分型之间的关系，我们还将在不同HER2表达状况和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差异。,2014 General Poster Session, Abs 4065.,方法 共838例来自本中心所有分期患者被纳入研究 全部患者通过免疫组化（IHC）检测HER2, IHC结果为2+时检测采用FISH检测基因扩增水平,FISH阳性的定义为HER2/CEP17比值2 按照欧洲药品管理局标准，检测显示IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH + 即为HER2-阳性，而 IHC 0 和IHC 1+及IHC 2+/FISH 即为HER
8、2阴性。 Lauren分型由2名病理学家负责完成。,基线特征（1）,2014 General Poster Session, Abs 4065.,基线特征（2）,2014 General Poster Session, Abs 4065.,结果：HER2表达与Lauren分型之间的关系,2014 General Poster Session, Abs 4065.,不同Lauren分型和HER2状态患者的生存状况,2014 General Poster Session, Abs 4065.,结论,肠型胃癌HER2阳性比例更高 HER2阴性的肠型胃癌患者生存期更长，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生
9、存期最短 结合Lauren分型和HER2 状态可能成为一个更好的预后因子,2014 General Poster Session, Abs 4065.,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,小分子 一般为化学药物 (400 Da) 特异性程度较大 穿透细胞膜 无法标记免疫系统破坏的细胞,抗体 一般为大分子蛋白 (150000 Da) 高度特异性 无法自由地穿透细胞膜 可标记免疫系统破坏的细胞 (ADCC),A
10、djei, Hidlago. J Clin Oncol 2005;23:53865403. El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134143.,ADCC=抗体-依赖细胞的细胞毒性,以HER2为靶点的药物：拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗 不同的作用机制,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,LOGIC：拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ
11、腺癌无OS获益,主要终点：OS (PEP人群),Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,*FISH确认HER2扩增,治疗期间最大级别不良事件汇总 (任一组发生率20%),LOGIC：拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,OS,Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,PFS,时间 (月),LP (n=132)：中位5.4个月 P (n=129)：中位4.4个月,HR=0.85 95%CI=0.63-1.13 P=0.2441,经FISH证实HER2扩增且既往
12、接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者(N=261)随机接受L+P (n=132)和P (n=129)治疗；主要终点为OS,Tytan：紫杉醇拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究 OS和PFS无显著获益,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,时间 (月),36,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高O
13、S，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亚组 PFS和ORR的探索性分析,(n=228),(n=218),中位PFS时间，月,ORR, %,(n=228),(n=218),(n=228),(n=218),Data on file,ToGA：中国亚组分析曲妥珠单抗使中国患者OS相对延长6.3个月，死亡风险下降45%,ToGA中国亚组分析，中华肿瘤杂志2013-第四期,FP=5-FU或卡培他滨+顺铂 H=曲妥珠单抗,拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗 LOGIC vs. ToGA 疗效,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376
14、:687-697.,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗 LOGIC vs. ToGA 安全性,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.,ToGA研究的意义 开启了胃癌个体化治疗之门 曲妥珠单抗胃癌靶向治疗将可能遵循乳腺癌的道路,ToGA的意义,仍然需要不断地探索HER2阳性胃癌的优化治疗方案,1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783792;,2. Marty M,
15、 et al. J Clin Oncol 2005; 23:42654274,5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:44914497;,3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:16591672;,4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687697,6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377384,主要内容,HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗的现状 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲
16、妥珠单抗：ToGA HER2阳性胃癌治疗的优化 不同联合方案 跨线治疗 单药维持治疗 剂量优化 围手术期治疗,HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗 HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究,背景 国际III期ToGA研究已经证实曲妥珠单抗能延长HER2+转移性胃或胃食管结合部癌患者的生存 目前几乎没有曲妥珠单抗用于临床常规实践中的数据 该研究用来评价曲妥珠单抗在晚期胃癌患者治疗中的疗效、安全性和可行性从2010年4月到2013年8月，320例资料 中位年龄：66岁(范围：29-90岁) 性别：男性 74%；女性 26% ECOG PS：0: 26.9%；1: 48.8%；2: 12.5%；3: 2.5% 90%远处转移：肝 53.4%；淋巴结 36.3%；腹膜 21.1%；肺 14.4% 曲妥珠单抗中位治疗时间：4.9个月；15%超过12个月,Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.,HerMES：一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗 HER2+转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究,
