《[医学保健]真核生物基因表达的调控--真核生物基因表达的调控》由会员分享，可在线阅读，更多相关《[医学保健]真核生物基因表达的调控--真核生物基因表达的调控（254页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,精品PPT课件 浏览免费 下载后可以编辑修改。 http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ 读分享，下载后可以编辑修改。,2,基因的表达与调控 真核生物基因表达的调控,3, 真核基因表达调控的最显著特征是能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因,从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程,并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常功能。,4, 真核生物基因调控,根据其性质可分为两大类:第一类是瞬时调控或称可逆性调控,它相当于原核细胞对环境条件变化所做出的反应,包括某种底物或激素水平升降及细胞周期不同阶段中酶活性和浓度的调节。 第二类是发育调控或称
2、不可逆调控,是真核基因调控的精髓部分,它决定了真核细胞生长、分化、发育的全部进程。,5, DNA水平调控(DNA regulation);转录水平调控(transcriptional regulation); 转录后水平调控(post transcriptional regulation); 翻译水平调控(translational regulation); 蛋白质加工水平的调控(regulation of protein maturation)等。,根据基因调控在同一事件中发生的先后次序又可分为:,6,真核基因组的复杂性与原核生物比较,真核生物的基因组更为复杂,真核基因组比原核基因组大得多;
3、 真核生物主要的遗传物质与组蛋白等构成染色质,被包裹在核膜内,核外还有遗传成分(如线粒体DNA等);二倍体;单顺贩子;真核细胞的许多活性蛋白是由相同和不同的多肽形成的亚基构成的,这就涉及到多个基因协调表达的问题。大量的重复序列;不连续基因;增加了基因表达调控的层次和复杂性。 ,7,真核生物的基因表达调控要比原核复杂得多,8,多级调控,DNA水平,基因丢失 基因扩增 基因重排 甲基化修饰 染色质的结构状态,RNA水平,转录水平调控 RNA的转录后加工 mRNA向胞浆转运 mRNA稳定性,蛋白质 水 平,翻译过程 翻译后加工 蛋白质的稳定性,一、真核生物调控的特点,9,10,基因表达以正调控为主
4、转录与翻译在不同的区域进行 无操纵子和衰减子 个体发育复杂 受环境影响较小,11,1、基因家族(gene family),A 定义:真核基因组中来源相同,结构相似,功能相关的一组基因。可能由某一共同祖先基因(ancestral gene)经重复(duplication)和突变产生。B 特点:家族成员可以分布于不同染色体上可集中于一条染色体上,串联排列在一起,形成基因簇(gene cluster)有些成员不产生有功能的基因产物,这种基因称为假基因(Pseudogene),一)DNA水平上的调控,12,1)简单基因家族, 特点:家族成员串联排列在一起组成一个转录单位 代表:rRNA基因家族(重复单
5、元28S、18S、5.8s-rRNA),13,14,2)复杂基因家族, 特点:相关基因家族排列在一起,之间有间隔序列,独立的转录单位 代表:组蛋白基因家族,间隔区,15,3)发育相关复杂基因家族,特点:分布在不同的染色体上独立的转录单位基因顺序与表达顺序相关 代表:珠蛋白基因家族,16,17,18,4)假基因(Pseudogene),核苷酸序列同其相应的正常功能基因基本相同,但却不能合成出功能蛋白质的失活基因。一般都不被转录,且没有明确生理意义,可能是产生一种功能性非编码RNA,调节来自其等位编码基因的mRNA的稳定性 根据其来源可分为复制假基因已加工假基因 完全缺失存在于功能基因中的间隔序列
6、无5端调控序列3末端紧接着有多聚腺嘌呤尾两端常被721bp的正向重复序列包围,19,20,果蝇的sexlethal基因转移到小鼠体内,大多数小鼠表现正常,但有一个品系的小鼠在幼年期全部死亡。研究发现,sexlethal基因插入到makorin1p1假基因中部,破坏了该假基因的转录。如果将假基因makorin1p1敲除,makorin1基因将被关闭。,导致多种畸形,包括多囊肾和骨变形。这种老鼠无法正常产生Makorin-1(这是一种在分裂的细胞中与贝塔- catenin存在于同一位置的蛋白),不是因为makorin-1基因的某个缺陷,而是因为它所产生的mRNA在一个相关假基因中的一个突变的影响下
7、失去了稳定性。,21,2、DNA水平调控,1)染色质结构对基因表达的影响A 常染色质(euchromatin):压缩程度低,伸展状态,着色浅常染色质是进行活跃转录的部位。异染色质(heterochromatin):压缩程度高,聚缩状态,着色深结构异染色质(constitutive heterochromatin) 兼性异染色质(facultative heterochromatin) 没有基因转录表达。 异染色质化可能是关闭基因活性的一种途径。,22,23,24,DNase的敏感性和基因表达含有转录活性基因的染色质区域对DNase降解的敏感性要比无转录活性区域高得多(超敏感位点)。这是由于此区
8、域染色质的DNA蛋白质结构变得松散,DNase易于接触到DNA之故。,常染色质(活性染色质)结构上的特点:具有DNaseI超敏感位点具有基因座控制区具有核基质结合区(MAR序列),25,26,鸡胚红细胞,珠 蛋 白 基因 + -,卵清蛋白基 因 - +,鸡输卵管细胞,超敏感区域(hypersensitive region)或超敏感位点(hypersensitive site):一般在转录起始点附近,即5端启动子区域,少部分位于其它部位如转录单元的下游。反映出染色体DNA的有效性。,鸡的珠蛋白和卵清蛋白系统,27,核基质结合区( matrix attachment region ,MAR)MAR
9、一般位于DNA放射环或活性转录基因的两端。在外源基因两端接上MAR,可增加基因表达水平倍以10上,说明MAR在基因表达调控中有作用。是一种新的基因调控元件。,28,29,B 组蛋白的变化, 富含Lys组蛋白水平降低, H2A, H2B二聚体不稳定性增加 组蛋白修饰 H3组蛋白巯基暴露,30,31,C 端粒位置效应(telomere position effect ,TPE)端粒处核小体的堆积紧密,导致该处附近的基因不表达;基因在染色体的位置不同,表达的效果也不同。,32,33,2) DNA的甲基化与去甲基化A 甲基化 DNA甲基化是最早发现的修饰途径之一,可能存在于所有高等生物中,DNA甲基化
10、能关闭某些基因的活性,去甲基化诱导了基因的重新活化和表达 DNA甲基化的主要形式:CpG、CpXpG、CCA/TGG和GATC,34,35, CG islands高等真核生物中包含未甲基化CpG双核甘酸序列通常成串出现在随时准备好转录或转译的脱氧核糖核酸中,这段序列称为CG岛。,36,37,上个世纪末,本世纪初，1996年,清华学界对中医气本质，经络实质，阴阳，五行，藏象，中医哲学观等都有了新的全面整体创造性的认识和解说。如，邓宇等发现的:气是流动着的信息能量物质的混合统一体；分形分维的经络解剖结构；数理阴阳；中医分形集：分形阴阳集阴阳集的分形分维数，五行分形集五行集的分维数；分形藏象五系统暨
11、心系统、肝系统、脾系统、肺系统、肾系统；中医三个哲学观新提出的第三哲学观：相似观分形论等。 还包括近代针灸经络的发展史,近代中医气的进展简史,中西医结合史,中医中药史等.在明朝（1368年1644），著名医学家李时珍的医学巨著本草纲目成书，这本书不仅是药物学专着，还包括植物学、动物学、（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）矿物学、化学等方面的知识。本草纲目刊行后很快传入日本、朝鲜及越南等亚洲地区，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）在公元17、18世纪先后被翻译成多种欧洲语言。另一方面，李时珍是世界上第一个提出大脑负责精神感觉、又发现
12、胆结石病、利用冰敷替高热病人降温以及发明消毒技术的医学家。此外还有王叔和的脉经、皇甫谧的针灸甲乙经、陶弘景的本草经集注、葛洪的肘后备急方、巢元方的诸病源候论、苏敬的新修本草 （df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）、王焘的外台秘要、元丹贡布的四部医典、太平圣惠方、王惟一的铜人腧穴针灸图经等大量医学典籍问世。自明朝中医发展已经达到了顶峰，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）出现了诸多的医学流派。同时在朝鲜研究中医的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）所谓东医学也得到了很大的发展，例如许浚撰写了东医宝鉴。 （df4肺炎88gd
13、g青霉素d25f肝炎df6）自清朝末年，中国受西方列强侵略，国运衰弱。同时现代医学（西医）大量涌入，严重冲击了中医发展。中国出现许多人士主张医学现代化，中医学受到巨大的挑战。人们开始使用西方医学体系的思维模式加以检视，中医学陷入存与废的争论之中。同属中国医学体系的日本汉方医学、韩国的韩医学亦是如此。2003年“非典”（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）以来，经方中医开始有复苏迹象。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr） 在文化大革命期间，中医作为“古为今用”的医学实例得到中国共产党政策上的支持而得以发展。现代，中医在中国仍然是治疗疾病的常用手段
14、之一。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff） 近代、现代医学史 近代的医学（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）西方近代医学是指文艺复兴以后逐渐兴起的医学，一般包括16世纪、17世纪、18世纪和19世纪的欧洲医学。 16世纪 封建社会后期，手工业和商业发展，手工工厂出现，生产力的增长也促进对新市场的寻找。1492年哥伦布发现新大陆,1497年达伽马发现好望角,15191522年麦哲伦环绕世界一周。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）许多药物（如鸦片、樟脑、松香），由东方传入欧洲，美洲发现后，欧洲也有了金鸡纳、愈创木、可可果。
15、（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）由于资本主义的兴起，首先在意大利形成了资产阶级的知识分子。他们的特点是敢于向教会思想挑战，反对宗教迷信的束缚。他们的口号是：（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2） “我是人，人的一切我应该了解”，以此来反对神学的统治。他们一方面传播新文化,一方面竭力钻研和模仿古代希腊的文化,因此此时期称为“文艺复兴”。1543年哥白尼出版天体运行论，是科学史上文艺复兴的开始。 （45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）医学革命。文艺复兴运动中，怀疑教条、反对权威之风兴起。于是，医界也产生了一场以帕拉切尔苏斯(
16、14931541) （df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）为代表的医学革命。 （4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）中世纪的医学校中,主要讲阿维森纳的医典,以及加伦和希波克拉底的著作。教师照本宣科，一切墨守成规，毫无生气。文艺复兴的狂潮，很快就波及医学领域。帕拉切尔苏斯指出人体的生命过程是化学过程。他在巴塞尔大学任教时主张用流行的德语写书和讲演，使医学易为大众所接受，这是一件伟大的改革。他重视实践，反对烦琐的经院哲学，反对中世纪顽固的传统和权威观念，他说：“没有科学和经验，谁也不能成为医生。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m
17、白血球fd2）我的著作不是引证古代权威的著作，而是靠最大的教师经验写成的”。他勇敢地向墨守成规和盲目崇拜进行斗争，公开焚毁了加伦和阿维森纳的著作。 人体解剖学的建立。古代的人认为身体是灵魂寄居之处,在封建社会,各民族无例外地禁止解剖尸体。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）因此,人体解剖学得不到发展,这个时代的医书如加伦所著的解剖学中，解剖图几乎全是根据动物内脏绘成的。反之，文艺复兴时代的文化，把人作为注意的中心，在医学领域内人们首先重视的就是研究人体的构造。（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh） 首先革新解剖学的是意大利的达芬奇，他认为作为现实主义的画家，
18、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）有明了解剖的必要，尤其需要了解骨骼与肌肉，于是从事人体解剖。不过,他所绘制的700多幅解剖图,传至今日还有150余幅。画得大都准确、优美。他首先对加伦的解剖学发生疑问。他曾往气管吹入空气，但无论如何用力，也不见心脏膨胀起来，于是得出结论：加伦所谓肺与心相通的学说是错误的。他还检查过心脏的构造与形态，他所画的心脏图较以往有关图画正确得多。此外，他还发现了主动脉根部瓣膜的活动及其性质，证明瓣膜的作用在于阻止血液回流。他所提到的心血管方面的问题，不久就引起了医学家们的注意。 （df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）根据
19、直接的观察来写作人体解剖学教科书这一工作由A.维萨里完成。维萨里先肄业于卢万大学，后转入巴黎大学。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）当时，这两所大学讲解剖时，仍是教授高坐椅上讲课,助手和匠人在台下操作,而且一年内（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）最多只允许进行3或4次解剖。维萨里不满足这种状况，曾夜间到野外去盗窃尸体来进行解剖。当时意大利的帕多瓦大学有欧洲最好的解剖教室。于是他到那里任教。1543年，他将工作中积累起来的材料整理成书，公开发表。这本书就是人体构造论。此书指出加伦的错误达 200多处，如 5叶肝、两块下颌骨等。并指出加伦解剖
20、学的依据是动物如猴等。维萨里虽然也受到当时保守派的指责，但他的学生们发展了解剖学。 （4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）总之，16世纪欧洲医学摆脱了古代权威的束缚，开始独立发展，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）其主要成就是人体解剖学的建立。这既表明一门古老的学科在新的水平上复活，又标志着医学新征途的开始。 17世纪 16世纪，尼德兰发生革命，产生了独立的资产阶级国家荷兰；17世纪，英国推翻了专制王权，建立资产阶级的议会制度。新兴资产阶级为了发展工商业支持科学技术，提倡宽容，这些都有进步作用。哲学上培根提出经验主义（df肺25s血液f
21、369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2），提倡观察实验，主张一切知识来自经验，并提倡归纳法；（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）他的名言“知识就是力量”激励了后人的探索热情。笛卡尔是唯理论的代表，他重视人的思维能力，同时，又把机械论观点运用于对生理问题的研究，对后世的生命科学影响很大。这时期还出现了一些科学社团，它促进了交流，推动了科学进步。在17世纪，英国科学处于领先地位。 （df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）生理学的进步。17世纪，量度观念已很普及。最先在医界使用量度手段的是圣托里奥(15611636)。他制作了体温计和脉搏计。还制造了一个像小屋似的
22、大秤（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr），可在其中生活、睡眠、运动、进食；在排泄前后，他都秤量自己的体重，如此不厌其烦地进行了30余年。他发现体重在不排泄时也在减轻，认为其原因是“不易觉察的出汗”。这可以说是最早的新陈代谢研究。 （4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff） （45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）实验、量度的应用，使生命科学开始步入科学轨道。其标志是血液循环的发现。 W.S.哈维(15781657)也毕业于帕多瓦大学，在他以前，帕多瓦大学的解剖学家们曾相继发现并解释了心脏血循的环节。1553年，西班牙学者M.塞尔维特
23、（15111553）确认血液自右心室流入左心室，不是经过中隔上的孔，而是经过肺脏作“漫长而奇妙的迂回”。 （df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2） 哈维最先在科学研究中，应用活体解剖的实验方法，直接观察动物机体的活动。同时，他还精密地算出自左心室流入总动脉，和自右心室流入肺动脉的血量。他分析认为血液绝不可能来自饮食，也不可能留在身体组织内，他断定自左心室喷入动脉的血，必然是自静脉（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）回归右心室的血。这样就发现了血液循环。哈维于1628年发表了著作心脏运动论。 显微镜的应用。随着实验的兴起，出现了许多科学仪器，显微镜就是17世纪初出现的。显微镜把人们带到一个新的认识水平。在这以后，科学家利用显微镜取得了一系列重要发现。 （df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2） 临床医学和T.西德纳姆(16241689)。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）,
