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1、药源性糖代谢紊乱 Drug-induced disturbance of glucose,内分泌科,药源性糖代谢紊乱是指由应用某些药物引起的糖代谢异常，包括高血糖和低血糖，前者根据血糖升高的程度又分为糖尿病和糖耐量受损，严重时可引起糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗性昏迷。药源性糖代谢紊乱的特点是：在诱发药物停用后，血糖通常恢复正常或得到明显改善。,多种常用的药物都可引起糖代谢紊乱，而且具有多种不同的作用机制，如： 药物作用胰腺-抑制胰岛素的合成与分泌，作用肝脏或外周组织-增加胰岛素抵抗。,主要影响胰岛素分泌的药物有：某些免疫抑制剂，一些抗精神病类药物，噻嗪类利尿药，二氮嗪，a-干扰素，苯妥英等。主
2、要影响胰岛素作用的药物有：烟酸，糖皮质激素，B受体激动剂，甲状腺激素，雌激素等。有些药物可能具有多种作用机制，作用于糖代谢的多个环节引起糖代谢紊乱。,同一种药物，既可导致高血糖，也可导致低血糖，如B受体阻断剂、加替沙星等，引起这种矛盾作用的影响因素有：(1)患者因素：年龄，营养状态，胰岛细胞储备功能，疾病严重程度；(2)药物因素：药物的剂量和剂型(缓释剂型与常规剂型)，合并用药的情况等。,药源性糖尿病,药源性糖尿病的致病机制,1、导致胰岛B细胞破坏造成胰岛素绝对缺乏,药物或化学物质破坏胰岛B细胞，导致胰岛素绝对缺乏，糖耐量不可逆损害并发展为DM。此类药源性糖尿病的特点是：具有T1DM的特征，属
3、于胰岛素依赖性糖尿病，症状较重，甚至酮症。典型的药物有抗寄生虫病药喷他脒-主要用于艾滋病人的卡氏肺孢子虫肺炎、黑热病及早期锥虫病。,此类药源性糖尿病一般可产生2种效应： 1.最初由于濒死的B细胞释放大量的胰岛素引起低血糖反应；2.随后因胰岛B细胞迅速破坏造成胰岛素绝对缺乏,引起DM甚或糖尿病酮症。,2、影响胰岛素的生物合成或分泌,此类药物不破坏胰岛细胞，不直接影响胰岛素分子代谢，无胰岛素抵抗，仅影响胰岛素的合成、分泌。特点：药源性糖尿病发生在药物治疗过程中，症状较轻，但能加重原有DM患者的高血糖，甚至引起非酮症高渗性综合征。停用药物后，DM症状可缓解。,根据其抑制胰岛素的合成与分泌的不同机制可
4、分为：直接作用于B细胞，减少胰岛素的分泌。典型药物为周围血管扩张药二氮嗪，还具有增加儿茶酚胺的敏感性等作用，该药治疗严重妊娠高血压综合征时，长期服用可致新生儿高血糖，以致需降糖药进行治疗。药物引起低血钾、低血镁导致胰岛素分泌减少。典型药物为噻嗪类利尿剂。增强儿茶酚胺敏感性，直接抑制胰岛素的分泌。典型药物为B受体阻滞剂。影响前列素E的合成，造成胰岛素分泌减少。,3.导致胰岛素抵抗或影响胰岛素在靶组织的利用,药物导致胰岛素抵抗（IR）主要是通过对5羟色胺受体的拮抗作用，降低了胰岛B细胞的反应性，导致胰岛素降低和高TG，产生IR。高胰岛素血症、高TG与IR共同作用继发糖尿病，且可发生酮症酸中毒。典型
5、药物为非典型抗精神病药：氯氮平、奥氮平和喹硫平等。在正常治疗剂量范围内，引起DM发生率最高的是氯氮平，其次为奥氮平。氯氮平致DM经过5年随访，30.5发展为T2DM，但对高血糖，口服降糖药物后有较好效果。,药物或化学物质影响胰岛素在靶细胞的利用导致DM，可通过2种方式影响胰岛素的敏感性： 一是使组织对胰岛素的敏感性下降，影响糖的利用：二是促进肝糖原异生，增加葡萄糖的合成，产生IR。典型的是糖皮质激素类药物。,临床表现,药源性高血糖症的临床表现与DM相同，主要为多饮、多尿、多食和消瘦的“三多一少”症状 。还出现全身乏力、精神萎靡等。有时会出现餐前低血糖表现如乏力、多汗、颤抖及饥饿感。部分男性出现
6、皮肤瘙痒、阳痿，女性出现外阴瘙痒、月经失调、性欲减退和便秘等。,诊断与鉴别诊断,药源性糖尿病诊断：达到DM诊断标准且有有可疑用药史；在用药中，原来无DM的病人出现血糖升高，或已知DM病人血糖控制恶化，应考虑药物所致DM可能。如停用可疑药物后，血糖恢复正常，再次使用重复出现DM，可给予确诊。,鉴别诊断：,应注意与原发性糖尿病、假性糖尿病的鉴别。如大剂量静注VitC时，尿糖会呈阳性，但血糖不高，此为假性糖尿病。还应注意与肝、肾疾病、急性应激、慢性疾病、营养不良、胰岛a、B细胞瘤、肥胖症、内分泌疾病、痛风性糖尿病和真性红细胞增多症性糖尿病等鉴别。,致病药物,11 糖皮质激素类药物主要机制是引起IR-
7、增加葡萄糖异生，抑制葡萄糖摄取，刺激胰岛a细胞导致胰高糖素增加，促进外周脂肪分解，增加蛋白分解等。 糖皮质激素类药物引起的糖尿病属于类固醇性糖尿病 (steroid-induced diabetes melitus，SDM)。,文献报告，在肾移植术后使用糖皮质激素类药物治疗1年或以上的患者中，SDM发生率为46。糖皮质激素类药物致血糖的升高呈剂量依赖性，全身用药更容易引起高血糖。外用药物也可引起高血糖，尤其见于大面积较长期使用强效糖皮质激素者。,各种糖皮质激素均可引起高血糖，但是不同类型、不同结构的糖皮质激素引起高血糖的程度不同，如11和l7位被氧化(如氢化可的松)，A环1，2位为双键(如泼尼
8、松、泼尼松龙)的激素具有较强的致高血糖作用。糖皮质激素应用后是否发生血糖升高，还与患者胰岛B细胞的代偿能力有关。胰岛B细胞功能越强，血糖升高的程度越小。,发生SDM的危险因素：随年龄增加，患者胰岛B细胞的功能下降-年龄增加是发生SDM的危险因素。阳性DM家族史和肥胖也是发生SDM的危险因素。患者糖耐量减低或有隐性糖尿病存在，使用激素后较易发生DM。,SDM发病与药物剂量及用药时间有关-每天服用泼尼松50mg者易致病。发生的平均时间为药物治疗后6周，但也可以发生在治疗的任何时间。一般在糖皮质激素使用后(24h内)血糖迅速升高，停药后(多48h)血糖恢复。 SDM以餐后高血糖为主，而且午餐和晚餐后
9、血糖更高，因此降糖治疗时应考虑这特点。应注意监测血糖尤其是餐后血糖，以便及时发现SDM。,SDM临床主要特点：病情轻，多数无DM症状，FPG一般40岁、非白裔种族、体重增加、DM家族史、高血压、高TG均为致高血糖的危险因素。较大剂量的他克莫司0.2mg(kgd)比0.15-0.2mg(kgd)和环孢素A更易诱发DM。,“2003移植术后新发糖尿病国际指南”建议:器官移植术的患者，均应在术前对患者进行血糖、血脂的检查，对于具有DM高危因素的患者，术后应选择对血糖影响小的免疫抑制剂如环孢素A，术后患者应常规监测血糖，术后第4个月应每周查血糖4次，术后第4年应每3个月查血糖4次，以后每年监测血糖。,
10、移植术后新发DM的治疗包括:控制饮食，生活方式改善，口服降糖药物或使用胰岛素治疗，应避免使用对移植器官有损害的口服降糖药物。文献报告1例他克莫司在移植术后诱发糖尿病酮症酸中毒，停用他克莫司，换用环孢素A后患者血糖和胰岛功能完全恢复正常。,13 抗精神病类药物,抗精神病类药物分为第一代 (典型抗精神病类药物)吩噻嗪类 (如氯丙嗪)、丁酰苯类 (氟哌啶醇)和硫杂葸类(三氟噻吨)。和第二代抗精神病类药物 (非典型抗精神病类药物),有氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。第二代药物由于有效且较少副反应，临床应用逐渐增多。但是，无论是哪类药物，均有诱发DM的危险，严重时可发生糖尿病酮症酸
11、中毒。,抗精神病药物诱发的DM通常发生在药物开始治疗的 6个月内。 不同类型抗精神病药物之间，诱发DM的相对危险度不同：最易诱发DM的药物是氯氮平和奥氮平。其次是喹硫平和氯丙嗪。而齐拉西酮，阿立哌唑，利培酮和氟哌啶醇则不易诱发DM。,服用氯氮平治疗1年的精神病患者，发生DM的危险是未用的患者的7.44倍。在氯氮平治疗5年的患者中，30发生了DM。对52例患者(有或无DM)接受奥氮平治疗前后的情况进行了观察。与用药前仅1的患者葡萄糖浓度高于8mmolL相比，用药后33的血糖升高。,抗精神病药物诱发DM的机制包括：(1)药物诱导体重增加。脂肪组织的增加有助于发生胰岛素抵抗。文献报告，氯氮平治疗1年
12、后，36的患者体重增加10。 (2)通过拮抗下丘脑多巴胺受体抑制下丘脑对血糖的调节。(3)药物诱发IR。(4)通过阻断M3受体抑制胆碱能神经诱导的胰岛素分泌。（5）通过5-HT1A受体直接抑制B细胞，使胰岛素分泌减少。,ADA建议在应用抗精神病类药物前，对患者的血糖、血脂、血压、体重进行检测，同时对于是否存在DM的高危因素进行评价。药物治疗后12周，上述指标应再次评价，以后每年检测一次。,抗精神病类药物诱发DM的治疗原则与T2DM相同，但是饮食控制，生活方式的改变，服用降糖药物或注射胰岛素的依从性均为治疗的难点。在停用相关药物后，血糖可在2-3d内恢复正常，较慢的在2-3w内恢复正常或明显改善
13、。但重用此药时，血糖会再次升高,可考虑换用利培酮等对血糖影响较小的药物。,对于用任何第二代药治疗的患者，在治疗期间均应每6个月测定葡萄糖。与一般人群相比，精神分裂症患者DM的发生率较高。一项包括95例精神分裂症患者的研究报道，DM的总发生率为15.8。,14 烟酸,烟酸可增加IR，使机体对高血糖刺激的反应性下降，或引起肝实质损害，从而导致高血糖。烟酸引起血糖升高是暂时的，且升高幅度较小。在已有DM或糖耐量异常的患者，烟酸容易引起血糖升高，但在血糖原本正常的个体，烟酸不易引起血糖升高。,烟酸引起血糖的升高呈剂量依赖性，小剂量(1.5gd)短期使用对糖代谢的影响较小，较大剂量(3-4.5gd)则会
14、引起血糖的增加。速效型和缓释型烟酸可引起血糖升高，长效型烟酸衍生物能够改善糖代谢。阿昔莫司（烟酸衍生物）在DM患者短期使用能明显改善血糖水平，但长期使用对血糖水平的改善不明显。,15 干扰素a,临床用于治疗慢性丙型肝炎、多发性硬化症和肿瘤等。干扰素a本身是调节免疫的细胞因子，治疗中可能诱发免疫系统的异常，诱导机体产生器官特异或非特异的自身抗体，从而诱发自身免疫性疾病。文献报告干扰素a治疗后，诱发胰岛细胞抗体 (ICA)或抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)的生成，导致胰岛B细胞破坏，发生T1DM。,16 性激素与口服避孕药物,性激素对糖代谢的影响比较复杂。性激素的变化对糖代谢的影响在月经周期的不同时
15、间及妊娠阶段而不同。天然雌激素能够改善糖代谢，改善胰岛素敏感性,增加脂肪细胞和肝细胞对胰岛素的结合。,孕酮单独使用时有类似雌激素作用，但与雌激素联用则拮抗雌激素的这种作用。孕激素类药物可能减少胰岛素受体数量和亲和力。睾酮对糖代谢的影响较小，但在高雄激素女性，脱氢表雄酮与睾酮的比例决定胰岛素敏感性。,口服避孕药物者中IGT的发生率高于未服用此药者。口服避孕药对糖耐量的影响呈剂量依赖性，但在停药后，糖耐量能够恢复正常。口服避孕药物增加IR，但可随着用药时间的延长而有所改善。有报道认为美雌醇比炔雌醇更易引起高血糖，而天然结合型雌激素对糖耐量影响最小。雌激素增高生长激素和皮质醇的水平，从而引起肝脏糖异生的增加，导致血糖升高。,不同口服避孕药中所含的孕激素类药物种类有差别。 有证据表明去甲睾酮衍生的孕激素要比孕酮衍生物更易引起高血糖。一般小剂量的口服避孕药不会引起明显的血糖变化。含有左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的三相新型口服避孕药对糖代谢的影响较小。含有低至中等固定剂量的雌激素-醋酸炔诺酮的口服避孕药要比含有左炔诺孕酮的口服避孕药对糖代谢的影响更小。一组105例口服避孕药的妇女，OGTT异常18。一旦停药，血糖一般可以恢复正常。,
