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1、,优化高血压治疗药物的选择 解读ACC最新大型高血压临床研究,HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISH,The HYpertension in the Very Elderly Trial,N. Beckett, R. Peters, A. Fletcher, C. Bulpitt on behalf of the HYVET committees and investigators,ClinicalTrials.gov: NCT00122811,研究背景:老年高血压患者( 80岁),人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性临床研究很少使用老老年患者.荟萃分析(n=1670)
2、(Gueyffier et al. 1997) 降低36%卒中发生率 (BENEFIT) 增加14% (p=0.05) 总死亡率 (RISK)老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273) 与荟萃分析相仿 (Bulpitt et al. 2003),研究特点: 多国参与, 多中心, 随机双盲安慰剂对照入选标准: 排除标准: 80 岁, 站立SBP 140mmHg SBP; 160 -199mmHg 过去6月内有卒中发生 + DBP; 110 mmHg, 痴呆 知情同意 生活不能自理首要终点: 各种卒中 (致死性, 非致死性),Target blood pressure150
3、/80 mmHg,统计学设计,统计学计算基于卒中事件减少 35% = 0.01 =0.1 卒中发生率 40/1000 需要采集10,500 病人年的数据预计有3 次阶段性分析 因卒中及全因死亡率的下降, 提前于第二次分析时结束研究独立的管理, 伦理和数据管理委员会 独立的终点数据分析委员会 (盲性分析)ITT 及PP 分析其它主要研究终点: 总死亡率, 心血管死亡率, 卒中死亡率, 心衰,3845人 进入随机分组; Western Europe (86人) Eastern Europe (2144人), China (1526人), Australasia (19人), Tunisia (70
4、人) 研究结束时; 1882人依旧双盲, 17人失访, 220人随访尚未结束,安慰剂组,治疗组,961人未随机入组,4761人进入安慰剂清洗期,基线数据, SBP 下降 20mmHg 和/或 DBP 下降 10mmHg,基线数据 (心血管疾病史),基线数据 (心血管危险因素),血压变化,Median follow-up 1.8 years,15 mmHg,6 mmHg,各种卒中事件 (降低30%),P=0.055,全因死亡 (降低21%),P=0.019,致死性卒中 (降低39%),P=0.046,心衰 (降低64%),P0.0001,ITT 小结,Per-Protocol 分析,生化指标自基
5、线改变 (2 年群体分析),血清以下指标无改变: Potassium Uric acid Glucose Creatinine在第2年时 治疗组有73.4% 使用联合治疗方案, 安慰剂组有85.2%,安全事件,严重不良反应事件 (随机分组后)安慰剂组448例, 治疗组358例(p=0.001)5例 可能为相关的 SADRs (安慰剂组3例,治疗组2例),结论,抗高血压治疗 indapamide (SR) 1.5mg ( perindopril) 在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡.卒中NNT (2 年) = 94; 死亡NNT (2 年) = 40在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显
6、著和较大的收益收益较早即有体现该治疗方案安全性很好,注意事项,本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究研究中血压控制目标为150/80 mmHg 对于更低目标的收益还需进一步研究,HYVET研究的临床提示意义,再次证明了“降压是硬道理”,那么如何优化药物选择？,年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由,强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标,需要联合用药方案,2007ESC/ESH高血压指南,Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of H
7、ypertension 2007, 25:11051187.,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,2007ESC/ESH高血压指南,ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,希望回答问题: 是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI+A
8、RB由于ACEI? 终点事件: 首要终点: CV death, MI, stroke, CHF hosp 次要终点: CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome) 设计: 入组n=29,019 随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620 随访56个月,治疗药物 用法,洗脱期 (单盲) Day 1-3 Ram 2.5 mg + Tel PlaceboDay 4-10 Ram 2.5 mg + Tel 40 mgDay 11-18 Ram 5.0 mg + Tel 40 mg 随机化 (双盲)2 weeks Ram Placebo + Tel
9、 80 mgRam 5 mg + Tel PlaceboRam 5 mg + Tel 80 mgThen Full doses (Tel 80 mg daily, Ram 10 mg daily) for the 3 arms,没有随机化处理的原因,主要的基线特点,血压的变化 (mmHg),终止使用研究药物的比较,ONTARGET,终止使用研究药物的原因,首要终点事件比较,ONTARGET,Primary Outcome & HOPE Primary Outcome,ONTARGET 非劣势比较,ONTARGET,ACEI+ARB vs ACEI,首要终点事件比较,ONTARGET,终止使用研
10、究药物的原因,结论: 替米沙坦 VS 雷米普利,无论是首要还是次要终点事件，替米沙坦不劣于雷米普利在副作用方面，替米沙坦略优于雷米普利 更少的咳嗽和血管性水肿 虽然有更多轻微的低血压发生，但是并没有比雷米普利有更多的严重性低血压发生，比如晕厥,结论：替米沙坦+雷米普利 VS 雷米普利,ACEI+ARB的组合不仅在终点事件方面没有由于单用ACEI，而且还会有更多的副作用发生,ONTARGET研究的临床提示意义,ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案,ONTARGET,那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？,+,第一个严格意义上的 降压联合方案的大规模研究: 欧洲最
11、大的高血压研究ASCOT,ASCOT研究设计,ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组,ASCOT: 终点事件发生率,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),* P0.05,降低百分比 (%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗 和冠心病死亡,心血管 死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/ 非致死性 卒中,总心血管 事件和 介入,新发 糖尿病,肾损害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,*,Avoiding Cardiovascular Events
12、 through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzke
13、r School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5,Clear data, Clear win, and a Clear message,Accomplish challenges current guidelines!,ACC 对Accomplish研究的新闻评论,ACCOMPL
14、ISH: 一项独特的高血压研究,传统的高血压研究: 以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用,ACCOMPLISH: 研究设计,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg + ben
15、azepril 20 mg,Randomization,Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg,Amlodipine 10 + benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90
16、 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency,Primary Endpoint,研究的首要终点,心血管发病率与死亡率: 心因性死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 (PCI or CABG) 心脏复苏后猝死(Resuscitated sudden death),Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A.,ACCOMPLISH 入选标准,男性, 女性 55 岁 SBP 160 mmHg 或正在接受高血压治疗 心血管及肾脏损害依据,
