肾病的免疫抑制治疗

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1、免疫抑制剂在肾脏疾病 治疗中的应用 Immunosuppressive Therapy in Renal Diseases,河北 石家庄 PUMCH，CAMS,免疫抑制剂在肾脏疾病 治疗中的应用,前言 免疫介导引起的常见肾脏疾病 肾脏疾病中常用的免疫抑制剂 免疫介导的肾脏疾病的治疗原则 肾病的常规免疫抑制治疗 常规免疫抑制治疗 冲击治疗 环孢素A（Neoral ） 在肾病综合症中的应用,肾脏-泌尿系统疾病病因分类,免疫疾病： 肾小球肾炎(GN)或肾病 间质性肾炎(IN) 感染性疾病：肾盂肾炎(PN) 血管性疾病：血管炎, 缺血性肾病(IRD) 代谢性疾病：DM, 淀粉样变,肾小管酸中毒(RTA

2、)， 结石 遣传性疾病：多囊肾(PKD), . 其它：肿瘤,免疫介导引起的肾脏疾病 Immune-Induced renal Diseases,肾小球肾炎或肾病 (GN，原发性，继发性): 急性(AGN)；急进性；(RPGN)慢性(CGN) 间质性肾炎 (IN，原发性，继发性)：急性(AIN)，慢性(CIN)急进性(RPIN)? 血管炎：(原发性，继发性) MA, WG 等,肾病综合症,NS病因,成人肾病综合症的病因,儿童肾病综合症的病因,狼疮 MPGN 过敏性紫癜 先天性疾病,需免疫抑制治疗的常见肾小球病变 Immunosuppressive Therapy: Glomerular Dise

3、ases,原发性 微小病变型肾病(MCD) 局灶节段性硬化(FSGS) 膜性肾病(MN) 膜增殖性肾炎(MPGN) 新月体肾炎(CN) 部分系膜增殖性肾炎(MsPGN)某些 IgA 肾病,继发性狼疮性肾炎(LN)系统性血管炎(SV)如 MPA，WG新月体肾炎(CN)其它：SS，HSP，RA,肾病的免疫抑制治疗 Immunosuppressive Therapy in Renal Diseases,皮质激素：强的松，强的松龙,甲基强的松龙 “传统”免疫抑制剂(烷化剂,细胞毒药等)： CTX,AZA,氮芥,苯丁酸氮芥,MTX,雷公藤多甙等 无骨髓抑制作用的新型免疫抑制剂环孢素A(CsA),他克莫斯

4、(tacolimus,FK506)雷帕霉素(Rapamycin);吗替麦考酚酯; 特殊类型的免疫抑制剂：抗免疫细胞球蛋白(ALG,ATG),抑制IL-2/受体药物 其它：血浆交换，免疫吸附等,1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： 肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 賴希斯坦因 Tadeus Reichstein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學 亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國 羅切斯

5、特梅歐診所（Mayo Clinic）,糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始,50年代初，糖皮质激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定。 1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松 1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙 1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化 少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。 以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成

6、的研究。,糖皮质激素类药物发展的历史 “制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动”,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制经典途径,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,临床使用：选择合适的糖皮质激素,糖皮质激素抗炎作用比较,细胞毒药物,环磷酰胺(CTX,Endoxan): 常规，冲击治疗 硫唑嘌

7、呤(依木兰，Azathioprine,AZA): LN, KT 2-3mg/kg/d (50-150mg/d) 苯丁酸氮芥(瘤可宁，Chlorambucil)：原发性NS0.1-0.2mg/kg/d 雷公藤多甙:轻度LN, GP; 1 mg/kg/d 其它：氨甲喋呤（MTX):0.1mg/kg/d 或10-20mg/次,每2周1次氮芥:开始1-5mg/次；5mg/次 X 2/W; 累计量1.52.0 mg/kg,新型免疫抑制剂,无骨髓抑制作用的免疫抑制剂环孢素A (CsA) 他克莫斯(tacolimus,FK506)雷帕霉素(Rapamycin) 新型细胞毒药 吗替麦考酚酯(MMF,Cellc

8、ept 骁悉) 细胞因子的单克隆抗体 淋巴细胞的单克隆抗体 其它： FTY720 冬虫夏草制剂,环孢素A Pharmacokinetics and Pharmacodianamics,MW=1202，环状多肽，含11AAS CALCINEURIN 环孢素A的代谢：t ： 24 （22-30）小时 ；主要在肝脏代谢； 经肾排出1-6% 环孢素A蛋白结合率：98%,环孢素A Pharmacokinetics and Pharmacodianamics,升高环孢素A血浓度药物：大环内酯， 酮（氟）康唑； CCB类；氯喹，cimitidine, anabolic steroid, 葡萄柚汁 (grap

9、efruit juice) 降低环孢素A血浓度的药物：phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbitone 增强环孢素A毒性：NSAIDS，AMYNOGLYCOSIDE，,肾病综合症,CsA的基本原理,点击查看文件,CsA通过以下方式减少或者消除蛋白尿：,Meyrier A. J Nephrol 1997；10（1）：1424.,非免疫抑制作用，恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障,免疫抑制作用，抑制淋巴因子 包括白细胞介素-2的产生和释放 白细胞介素-2受体,环孢素A应用,5mg/kg/d，分两次口服。 服药时间：饭前至少 1 小时。GI吸收35

10、 % -40% 血浓度谷值于100-200 ng/ml （维持50-100 ng/ml） 3个月后可逐渐减量 至少服3-6个月， 或再服1-2年。 对某些类型肾病，可用药2年以上（个别病人10年以上）。,CsA应用指导原则,肾病综合症,Sandimmun Neoral 基本处方资料,* 不包括蛋白尿,CsA使用指导原则,肾病综合症,Sandimmun Neoral 基本处方资料,肾病综合症,糖皮质激素治疗,有皮质激素的禁忌症,无皮质类固醇禁忌症,在6个月时， 没有缓解,转而使用CsA,类固醇逐渐减量/低剂量 继续使用Neoral 至少1- 2年,停止使用 Neoral 采取对症治疗,CsA在成

11、人中使用的指导原则,激素逐渐 减量/停药,继续使用激素 添加Neoral,CsA治疗,肾病综合症,环孢素A(CsA) 在肾病综合征中的作用,基本原理,FSGS,MGN,MCD,儿童患者的疗效资料,成人患者的疗效资料,成人患者的安全性资料,儿童患者的安全性资料,普乐可复理化特征,24环大环内酯物，分子量为 822 D Tanaka H et al. J Am Chem Soc 1987;109:50313 可溶于有机溶剂 ，不溶于水Kino T et al. J Antibiot (Tokyo) 1987;(40)9:124956加入固体扩张剂作为赋型剂可以使其得到满意的吸收 Honbo T e

12、t al. Transpl Proc 1987;19(5):1722,在体内、体外实验显示： 普乐可复 抑制白细胞介素-2 、T-细胞激活与增殖； 抑制T-细胞依赖性抗体的生成作用比CsA强，约是CsA的 10-100 倍J Immunol. 1987; 139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733Transplantation 1989; 48(2): 189-193 Surgery 1988; 104(2): 239-249 Surgery 1989; 106(2): 444-451,普乐可复作用机理,吸收和分布,口服普乐可复平均达

13、峰时间为 1.5 (0.5-4)hours 普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠,口服平均生物利用度 2025% (5-67%)在循环系统中，普乐可复：与红血球结合力强，全血/血浆分布比例 20:1 与血浆蛋白结合力高 (98.8%), 主要为白蛋白及 a1-酸性糖蛋白,代谢 经由肝细胞色素 P450 3A系统代谢 去甲基化及去羟基化 受竞争细胞色素P450 3A受体药物的影响,清除 主要经胆汁清除，清除前99% Prograf已被代谢 清除半衰期 (全血) 总清除率（全血)肝移植患者 11.7 hrs 肝移植患者 4.05 L/h肾移植患者 15.6 hrs 肾移植患者 6.7 L/h,代谢

14、与清除,影响普乐可复药动力代学因素,药物 细胞色素P450 3A抑制剂 可增加tacrolimus的血浓度 细胞色素P450 3A诱导剂 可减少tacrolimus的血浓度血液透析 (HD) 无法清除tacrolimus,參考文獻：Immunosuppressive drugs: Developments in anti-rejection therapy 1994: 89.,吗替麦考酚酯（霉酚酸酯） (MMF,Cellcept,骁悉),适应症： 移植肾排异(防、治)；狼疮性肾炎(LN)某些原发性肾小球肾病 特 点: 免疫抑制作用强疗效改善，不良反应减少 剂 量：1.0-2.0g/d,皮质激素

15、常规治疗,开始用量要足（强地松始量1mg/kg/d，每日40mg以上，应服12周以上，然后再考虑逐渐减量）； 减药速度要慢（一般每4周后，减前量的1/10） 维持用药要久： 对某些病变要长期应用（如LN，需用达10-15年或更长）,合理应用冲击治疗,皮质激素冲击治疗 何症？何时？何量？多长？ 环磷酰胺冲击治疗 何症？何时？何量？多长？,甲基强地松冲击治疗(适应证),急进性肾炎 重症狼疮活动: 狼疮脑病; 肾功能急剧恶化; 血小板明显减少有出血倾向; 重度左心衰竭或心律紊乱等。 重症ANCA相关性小血管炎: 肾功能急剧恶化或咯血等。 难治性肾病综合征(仅适于某些病理类型)。 移植肾急性排异(细胞性，血管性)。,甲基强地松冲击治疗（用法）,1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴 (7-30mg/kg/d) 每日或隔日1次, 3-5次为1疗程 3-7日(有时7-14 d)后可进行下一疗程, 共用1-3个疗程。,环磷酰胺冲击治疗(适应证),狼疮性肾炎肾间质炎症重者 重症ANCA相关性小血管炎 其它：某些类型的原发性肾小球肾炎或肾病 (?)，某些间质性肾炎(?),环磷酰胺冲击治疗（用法）,1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴，每月1次，共6次，然后改每3月1次，再6次。 其他用法（略）。,