他汀在缺血性脑卒中的应用

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1、他汀在缺血性脑卒中的应用,延安大学附属医院神经内科三病区 高学军,提纲,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014他汀的推荐 中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2014他汀的推荐 中国脑血管病一级预防指南2015他汀的推荐 中国脑小血管病诊治共识2015他汀类调脂药物应用,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,近期研究认为，他汀类药物除具有降低低密度脂蛋白胆固醇的作用外，还具有神经保护等作用。一项小样本试验比较脑梗死后停用他汀3d或继续使用他汀治疗的效果，提示急性期短期停用他汀与3个月时死亡或残疾增加相关。,接受rt-PA静脉溶栓治疗的患者 卒中急性期他汀治疗是否获益？,Cappellari M,

2、et al. J Neurol Sci 2011; 308(1-2):128-134.,入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中 63例卒中后24小时内开始他汀治疗 42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗 73例未使用他汀 评估终点 卒中后3个月的功能预后(mRS 0-2或mRS 3-6 mRS 6=死亡) 卒中后24-72小时的神经功能改善(NIHSS降低4分) 卒中后72小时的症状性颅内出血,卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀 -显著改善24-72小时NIHSS评分,患者百分比（%）,（NIHSS降低4),P=0.005,P=0.066,Journal of the Neurologica

3、l Sciences 308 (2011) 128134,（NIHSS降低4),卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀 -显著改善3个月mRS,患者百分比（%）,（mRS2或死亡),P=0.015,P=0.006,Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,rt-PA静脉溶栓24小时内启动他汀治疗 -未增加治疗患者的颅内出血风险,Cappellari M, et al. Journal of the Neur

4、ological Sciences 308 (2011) 128134,结论,缺血性卒中患者入院后无论是否接受静脉溶栓治疗，均应尽早启动他汀治疗 卒中后越早启动他汀治疗，预后越好 卒中后早期他汀治疗，不增加静脉溶栓的颅内出血风险,他汀治疗与卒中预后,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,他汀预治疗 -生存率提高15%,卒中发作前使用他汀类药物（预治疗）与无预治疗相比较， 有预治疗患者卒中

5、后第1年死亡风险相对降低15%,生存比例,使用他汀 未使用他汀,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,P 0.001,卒中后他汀使用者与未使用者比 -1年生存率提高45%,住院时开始使用他汀类药物治疗的卒中患者 与持续未使用者相比，1年内的死亡风险相对降低45%,生存比例,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,使用他汀未使用他汀,P 0.001,他汀预治疗者卒中发作后停药 -死亡风险增加2.5倍,他汀预治疗者，卒中后（住院时）停用他汀， 死亡风险增加2.5倍,

6、生存比例,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,使用他汀未使用他汀停药组,P 0.001,无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗预后越好,使用他汀的起始时间,死亡风险率,再次使用他汀的时间,死亡风险率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,组间差异：P0.001,组间差异：P0.001,他汀类药物的使用 存在“剂量-效应”关系,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,住院前/期间服用60 mg/d

7、他汀类药物的患者， 其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,结论,卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者一年生存率 无论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗预后越好 入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率 他汀类药物的使用存在“剂量-效应”关系，越强化治疗预后越好,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者

8、应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后,预治疗组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点： 神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA,

9、 Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,215例 IS 患者 （卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动 立普妥20mg/d N=43,入院后3天内 停用他汀 N=46,随机 分组,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后,主要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例

10、显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状

11、但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,Adjusted OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J

12、, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用 他汀治疗，显著改善患者功能预后,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I,

13、Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积,卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）,对照组(未使用他汀) N=126,停用他汀组 N=46,立普妥组 N=43,校正年龄等因素： 立普妥组患者 平均梗死灶体积减小37.63mL(P0.001),梗死灶体积

14、中位数74ml,梗死灶体积 中位数26ml,P=0.002,研究结论：,与未使用他汀治疗/停用他汀相比，有他汀预治疗的卒中急性期患者，卒中后立即启动立普妥20mg/d治疗能够： 改善患者神经功能评分 降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率 减小患者梗死灶体积,2013 AHA/ASA缺血性卒中早期管理指南 提出他汀的神经保护作用机制,Stroke. published online January 31, 2013,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,推荐意见: 缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗(级推荐，B级证据)。,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理

15、指南 推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据) (新推荐),Among patientsalready taking statins atthe time of onset of ischemic stroke, continuation of statintherapy during the acute period is reasonable (Class IIa; Level of Evidence B). (New recommendation),Stroke. published online Ja

16、nuary 31, 2013,他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT 入院立即启动立普妥20mg/d治疗， 显著改善卒中患者神经功能及预后,2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。 强化降低胆固醇预防脑卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels , SPARCL)研究是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的RCT，其结果显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日80mg)5年可使脑卒中的相对风险降低16%。 SPARCL研究的亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有获益。,