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1、,2型糖尿病的合理用药中山市人民医院内分泌科梁干雄 2015.03,胰岛素分泌减少,胰岛素作用异常,肝糖输出增加,2型糖尿病发病机制,+,外周组织对葡 萄糖利用异常,Insulin,Normal,IGT/diabetes,Time,Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:6738,胰岛素的两相分泌,非糖尿病肥胖者,放射免疫法测定,近期目标,远期目标,控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症,预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量,糖尿病控制目标,主要降糖药物,磺脲类 第一代: 氯磺丙脲；甲苯磺丁脲 第二代: 优降糖, 达美康美吡达, 糖适平 第三代 亚莫
2、利 达美康缓释片，格列吡嗪控释片 列奈类氯茴苯酸类 列奈类：瑞格列奈 氯茴苯酸类：那格列奈 双胍类 二甲双胍 噻唑烷二酮类 罗格列酮, 吡格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 ；伏格列波糖 胰岛素 常规短效：诺和灵、优泌灵 中长效类似物 超短效：诺和锐、优泌乐长效：来得时、诺和平 肠促胰岛素类 Mimetic: Exenatide（Byetta ） Analog: Liraglutide(PHASE III) (DPP二肽基肽酶)-IV 抑制剂 : Sitagliptin; Vildagliptin,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,餐后血糖,Insulin,GIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽 GL
3、P-1：胰升糖素样肽-1,糖异生 糖输出,糖吸收,组织利用,二甲双胍,食欲调节,降糖药物主要治疗靶点,Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Asso
4、ciation; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903,药物选择：药理效应,单药治疗的效果 (decrease in HbA1c %),-3,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,Insulin,SU,TZD,GLP.1 analogues,DPP.4 inh,Acarbose,Met,目标是降低 餐后血糖,目标是降低 基础血糖,DIABE
5、TES CARE.2006; 29(8):1964,单个干预措施的优缺点,DIABETES CARE.2006; 29(8):1964,单个干预措施的优缺点,众多荟萃分析显示二甲双胍有良好的疗效和安全性。被全球普遍接受为T2DM的一线用药,二甲双胍是目前全世界主要使用的双胍类药物，上市已50多年,由于其作用强，不引起低血糖，不增加体重等优点，成为2型糖尿病的主要用药,在UKPDS研究中肥胖亚组使用二甲双胍后糖尿病大血管病变有改善，可惜的是强化组使用二甲双胍的人数仅有342例，说服力不够强，结果有待证实,DPP研究显示二甲双胍在预防IGT发展为糖尿病方面有作用,双胍类,双胍类药物作用机制,胰 岛
6、 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,早期血糖控制的后续效应,二甲双胍强化治疗,ADVANCE研究中强化降糖组以格列齐特缓释片作为基础用药，结果显示该组的糖尿病肾病的发生或恶化明显低于对照组。
7、,是目前品种最多的一类OAD，上市50多年，降糖作用强， 最大的副作用是低血糖和增加体重。,具有大型循证医学证据的品种有格列本脲，氯磺丙脲和格列齐特。(格列本脲和氯磺丙脲低血糖多）,UKPDS研究强化降糖治疗组用格列本脲或氯磺丙脲后HbA1C水平低于对照组，其微血管并发症也明显降低。 后续观察显示有后遗作用。,磺脲类药物,01,03,02,高亲和性,高选择性,高可逆性,低血糖事件体重增加心血管风险,避免第一代磺脲类 药物的不足之处：,新一代磺脲类药物特点,活性成分的释放最符合人体24h血糖昼夜变化谱,白天血药浓度较高有效控制三餐血糖，夜间相对较低避免低血糖 避免过度刺激胰岛素释放，避免体重增加
8、,Reaven GM. Diabetes. 1988,格列齐特缓释片,现有瑞格列奈和那格列奈二个品种，降糖作用弱于SU类， 但起效快，低血糖发生率低，也有增加体重的作用,至今无大型循证医学证据表明对糖尿病大血管 或微血管病变有何作用,Navigator研究中使用了那格列奈，目的是评估其能 否预防IGT发展为糖尿病以及能否降低IGT的大血管 病变的风险（2010年结束）,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,有阿卡波糖和伏格列波糖,主要降低餐后血糖，降糖作用较弱，但不引起低血
9、糖，主要副作用是胃肠道反应,目前尚无大型循证医学研究去观察对2型糖尿病大、小血管病变的作用,糖苷酶抑制剂,ACE（Acarbose Cardiovascular Evaluation ) 针对IGT患者,STOP-NIDDM研究显示 阿卡波糖可预防IGT发展为糖尿病,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,DREAM和ACT-NOW研究显示噻唑烷二酮类 在预防IGT发展为糖尿病方面的效果优于其他药物。,有罗格列酮和吡格列酮二种。能改善胰岛素抵抗、增强胰岛素 敏感性，降糖作用较强，在持久控制血糖方面具有优势，主要 副作用是增加心衰的潜在危险、增加体重和增加骨折发生率。,ADOPT研究显示罗格列酮在长期控制
10、 血糖方面优于二甲双胍和格列本脲,PROactive研究显示在心血管病变高危糖尿病人群 使用吡格列酮对预防大血管病变方面可能有作用,噻唑烷二酮类,http:/ from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.,ADOPT研究,罗格列酮长期稳定控制HbA1c,PRoactive: Pioglitazone was also beneficial of preventing death, nonfatal MI and stroke in case of serious heart failure,Erdmann, Charbonnel,
11、Wilcox, Skene, Massi-Benedetti, Yates, Tan, Spanheimer, Standl, Dormandy, Diab Care (2007) 30:2773-78,-cells,-cells,Tessey Jose and Silvio E Inzucchi. Diabetes and Vascular Disease Research 2012; 9(2): 109-116,DPP-4抑制剂通过调控胰岛、细胞改善血糖,基于肠促胰岛激素的药物治疗选择,根据体重选择治疗方案,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、控制体重 + 以下药物中的一种或多种： 二甲双胍
12、、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,BMI 7.0%,2型糖尿病治疗程序图,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c7.0%,BMI24,加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂,3个月后HbA1c7.0%,2型糖尿病治疗程序图,2型糖尿病治疗程序图,初发2型糖尿病胰岛素治疗前后C-P水平的变化,Hippocrates Father of medicine (460 - 377 BC),“Persons who are naturally fat are apt to die earlier than those who are slender”,Hazardous waist,Get rid of this balloon!,长期生活方式干预的重要性 ！,谢谢聆听！,
