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1、高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科,GIOP与双膦酸盐,主 要 内 容,GIOP基本概念 GIOP评价方法 GIOP防治策略 密固达在GIOP防治中的作用,骨科医生 是风湿科医生加把手术刀,骨内科:是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，它包括弥漫性结缔组织病及各种病因引起的关节和关节周围软组织（肌、肌腱、韧带等）的疾病。,一个医生感觉他用激素还可以的时候，他就成了真正的风湿科医生或肾科医生或*专科医生,当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家,好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改,当你觉得你很会用激素的时候，你已伤人无数，用过的病人总是多于不足的病人，
2、避免过犹不及,糖皮质激素导致骨质疏松分类,内源性：库欣综合征Cushing 综合征，1932年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系外源性：长期应用糖皮质激素,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,寂静的杀手,松质大于皮质，腰更多见 椎骨骨折中仅有30有症状 X线报告的椎骨骨质只有1/3,2/3病人没有被放射科医生报告 无论临床还是放射学椎骨骨折，其相关并发症及死亡率升高,551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率(%),Ross PD et al. Ann Intern
3、Med 1991;114-23. Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5. Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.,骨质疏松的影响,活动能力下降 活动减少引起更多的骨量丢失 腹部压迫、食欲减退 肺功能减退 睡眠失调 自尊受损 寿命缩短,Photo courtesy of the National Osteoporosis F
4、oundation,口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20左右；当剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60 应用7.5mg/d6个月升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高,骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险,糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.,更与使用时间和累积量相关,前3个月快速下降 6个月达高峰，以后缓慢、平稳下降 1年后流失率达到5-15%，1年以上骨质疏松症发生率高达30-50% 糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2
5、%,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡,内环境，骨骼局部因子合成,肠钙吸收 尿钙排泄 PTH ,性激素合成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨细胞：聚集 、分化,骨形成骨吸收,糖皮质 激素,骨 内 主 要 途 径,外 环 境,骨量丢失,非靶向药,糖皮质激素是生命不可或缺的重要物质，其最大问题就是它的作用太多、太广泛，而我们往往只需要其中1-2个作用，其他作用则成了副作用,用药前评价,计
6、划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨质情况进行评价骨密度测定骨折风险评价 骨质疏松防治标准,测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松,1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.,GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关,GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,FRAX评估的危险因子，还有？,肤色，室内工作，合用抗凝药、化疗药、抗癫痫药、甲状腺素抗甲状腺药、抗乙肝药、含铝抗酸药、利尿药、
7、抗结核药,GIOP如何预防,改善生活方式（禁烟、减少饮酒量） 合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？ 局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始,3个W，Why what when，如果不明白，只有一个选择“不用”,用药如用刑,没有明确指证，不盲目应用糖皮质激素，医生开药之前应明白为什么要用，用后如何观察疗效，何时减药和停药，,UCSF-SICCA,国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南,2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会） 2002年英国（皇家内科医师学会） 2004年美国（美国医学会） 2006
8、年比利时（骨科学会） 2006年中国（骨质疏松和骨矿盐疾病分会） 2007年欧洲风湿病学会 2010年美国风湿病学会 2012年国际骨质疏松基金会,绝经后女性和50岁以上男性治疗建议,对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议,有脆性骨折,无支持推荐的数据,无脆性骨折,无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性,有怀孕可能的女性,激素使用3月 如果泼尼松7.5mg/日 阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 泼尼松3月阿仑膦酸钠或 利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽,在患者使 用激素期 间进行监 测,绝经期前女性和50岁以下男性治疗建议,给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸盐是犯罪，不用钙和
9、维生素D是更大的犯罪,2013年最新中国GIOP治疗指南 CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人),24,15人,5人,9人,6人,专家们形成的8条共识对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨折的风险评估GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能减少GC使用剂量和时间对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普通或活性维生素D对
10、于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可
11、能出现的不良反应并作相应处理,25,中国版GIOP 诊疗路线图,有1项以上风险因素或FRAX评估为低骨折风险,GC7.5mg/d,使用3个月,调整生活方式 补钙 补维生素D,GC7.5mg/d,使用3个月,有2项以上风险因素或FRAX评估为中骨折风险,骨密度检查无骨量减少或骨质疏松且无脆性骨折史,了解骨质疏松骨折的风险因素,调整生活方式补钙补维生素D双膦酸盐,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,有3项以上风险因素或FRAX评估为高骨折风险,任何剂量GC,使用任何时间,骨密度检查有骨量减少或骨质疏松或有脆性骨折史,排除继发因素,按照原发骨质疏松治疗,尽量减少GC量和疗
12、程,根据GC量和疗程定期监测骨密度(推荐612个月1次),调整方案,欲给患者GC治疗,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收 促进骨形成 其它药物的药物 的药物 双膦酸盐 氟制剂 钙、维生素D选择性雌激素受体调节剂(SERMS) PTH 及其衍生物 降钙素 雌激素,二 膦 酸 盐,羟乙膦酸钠 Etidronate 氯甲双膦酸盐 Clodronate 帕米膦酸钠 Pamidronate 阿伦膦酸钠 Alendronate 伊班膦酸钠 Ibandronate 利噻膦酸钠 Residronate 唑来磷酸盐 Zoledronate,双磷酸盐(BP)的药理作用方式,BP定位于骨吸收陷窝，并被破骨细胞摄取 被摄取
13、后，BP通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性，来减少骨转换和骨丢失。,30,Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627,密固达(唑来膦酸) 独特的双氮结构与骨组织结合更强,31,1.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2.Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.,密固达 (唑来膦酸) 独特结构带来的关键药理学特性,体外研究：骨表面的强结合力 更强的结合率 持久的结合率持久的药物疗效 低脱离率 强大再吸收作用体外研究：强大的抗骨吸收
14、作用 更强的FPP合成酶抑制作用，FPP合成酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨细胞凋亡 更低的用药剂量,32,Siris E， et al. Mayo Clin Proc. 2006；81:1013-1022.,密固达 (唑来膦酸) 提高依从性，全面有效降低骨折风险,依从性为50%的患者，骨折风险与未用药者相同,33,HORIZON-PFT关键骨折临床研究： 1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。 2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在6589岁之间。 3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，
15、连续三年。 4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d *P = .0024; P .0001; P = .0002; 相对风险：与安慰剂组比较包括髋部骨折.,密固达（唑来膦酸） HORIZON-PFT关键骨折临床研究,Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.,34,密固达显著提升各部位骨密度,3年结束时 唑来膦酸提升全髋BMD 6.02% 唑来膦酸提升椎体BMD 6.71% 唑来膦酸提升股骨颈BMD 5.06% 6个月时，各部位BMD显著提升,密固达（唑来膦酸） HORIZON-PFT关键骨折临床研究,HORIZON-PFT关键骨折临床研究： 1、一项为期三年，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。 2、共入组来自27个国家240个临床中心的7736名绝经后骨质疏松症患者，年龄在65-89岁之间。 3、患者接受15分钟的唑来膦酸5 mg或安慰剂滴注治疗，一年一次，连续三年。 4、所有患者治疗期间均补充钙剂10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d *P 0.0001（与安慰剂组比较）,
