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1、1,药品技术转让注册申请 相关技术要求安徽省食品药品审评认证中心 王珍 2014.1.15,2,主要内容,概述 中药药品技术转让相关技术要求 化药药品技术转让相关技术要求 结语,3,概述,药品技术转让，是指药品技术的所有者按照药品技术转让注册管理规定的要求，将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程。 药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让。 符合38号文件规定情形的药品技术转让，属于药品生产技术转让。,4,概述,法规基础： 药品管理法及其实施办法 药品注册管理办法 药品技术转让注册管理规定【2009】518号文 关于加快实施新修订药品生产质量管理规
2、范促进医药产业升级有关问题的通知【2012】376号 关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知【2013】38号文 关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知【2013】101号文,5,概述,技术要求： 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 已上市化学药品变更研究的技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物稳定性研究技术指导原则 已上市中药变更研究技术指导原则 中药、天然药物注射剂基本技术要求 中药、天然药物稳定性研究技术指导原则 ,6,概述,基本要求：（38号文、101号文） 技术审评标准
3、不降低 技术转让前后药品质量一致（不降低） 技术转让过程不得涉及CFDA审评审批事项内容的变更 修改药品注册标准 改变影响药品质量的原料药生产工艺 改变影响药品质量的制剂处方和生产工艺 ,7,概述,关注技术转让中的变化与药品相关的各种改变都可能与产品质量相关 产地发生了改变 生产的组织者和实施者发生了变化 受让方与转让方对产品理解、把握、经验积累方面的差异 质控理念与生产技术要求的发展 安全性有效性的新认识 受让方与转让方知识、技术方面积累与生产习惯的差异 提升产品质量、提高市场竞争力 ,8,概述,变更需要研究 风险必须控制Change may generate “risk”变化可能产生“风险
4、” 变更研究针对拟进行的变化所开展的研究验证工作 每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验证 变更的原因，变更的程度及对产品的影响 求证变更事项对产品质量的影响 评估变更事项对产品安全性产生的风险制定风险控制的具体措施并进行系统验证 ,9,概述,药学研究申报资料项目（与518号文5.1-5.8对应） 3.1工艺研究一般要求 3.2原料药生产工艺研究 3.3制剂处方及生产工艺研究 3.4质量研究 3.5样品的检验报告书 3.6药材、原料药生产用原材料、辅料来源及质量标准、检验报告书 3.7药物稳定性研究 3.8直接接触药品的包材、容器选择依据及质量标准,10,概述,申报资料基本要求： 遵循简单
5、、明了、充实、清晰原则，采用对比研究的方法 充分利用图表来展现药品在转让前后的一致性或变化程度 注意前后资料表述的连贯性和一致性 注意对比研究资料和附件资料的关系,11,概述,提供转出方详细的品种信息和资料是评价的基础 原辅料来源及质量标准 生产工艺路线 工艺参数 生产规模 生产设备（型号、原理、产能、生产厂家） 制剂处方（具体数据或范围） 批生产数据（批量、投料量、出膏量/率、各生产工序情况、辅料用量、成品量/率等） 质量控制方法 稳定性研究数据和结果 内包装材料等资料,12,中药药品技术转让相关技术要求,（一）国家药品标准情况 1.明确标准出处：中国药典（包括增补本）部颁标准（中药成方制剂
6、等）局颁标准（注册标准、地升国）,13,中药药品技术转让相关技术要求,（一）国家药品标准情况 2.明确最新版次以中国药典（包括增补本）为基准药品注册标准不得低于中国药典的规定关注国家标准修订情况,14,中药药品技术转让相关技术要求,（一）国家药品标准情况 3.明确主要内容国家标准中处方药味（饮片名称、剂量、炮制方法）、制法（主要工艺步骤、工艺参数、制成总量）、用法用量（给药途径或方式、用量）应完整明确。,15,中药药品技术转让相关技术要求,（一）国家药品标准情况 4.其他 毒性药味：(大毒剧毒等)用量、炮制情况 化学药品：主要不良反应、撤市情况 可 控 性：质量标准可控性,16,中药药品技术转
7、让相关技术要求,（二）国家标准处方 组成：中药饮片有效成份有效部位中药提取物,17,中药药品技术转让相关技术要求,（二）国家标准处方 中药饮片 应有国家标准，标准名称与饮片名称应一致。炮制品应明确具体方法、炮制标准等。转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。,18,中药药品技术转让相关技术要求,（二）国家标准处方 中药饮片基原、入药部位等应相同，“产地”转让双方应尽量保持一致。多基原的中药饮片，如转出方固定使用一种或几种按照固定比例混合使用，转入方应保持一致。,19,中药药品技术转让相关技术要求,（二）国家标准处方 中药饮片 购买来源：转让双方应有合法的饮片供应商，提 供购销合同、供应
8、商的资质证明、购买清单、发 票复印件等。 饮片或药材来源应符合国家有关规定，如罂粟壳、麝香、羚羊角等。,20,中药药品技术转让相关技术要求,（二）国家标准处方 中药饮片 购买来源： 如使用有批准文号管理的饮片，如冰片、人工牛 黄，应提供相关的批准证明性文件,21,中药药品技术转让相关技术要求,（二）国家标准处方 中药提取物、有效成份、有效部位 转让双方在来源、制备工艺、质量控制、关键指 标等方面应保持一致。提供对比研究资料。 购买的应提供有关购买证明等资料。 有批准文号的应提供有效的批准证明性文件。,22,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究要求 一致性：生产工艺设备原理工艺参数生产过
9、程生产中质量控制方法,23,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究要求 匹配性：生产规模设备参数,24,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究-技术要求： 工艺路线：不得改变 工艺参数：不得改变 生产设备：设备原理应一致，生产能力应与生产规模相一致 生产过程：一致,25,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究-技术要求： 生产过程中所用材料：来源和质量一致 生产中的质量控制方法：应不低于转让方的质控方法，如中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间等 规 模：1/1010倍,26,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究转让双方的工艺流
10、程图应涵盖主要工艺步骤、工艺参数，有相应的洁净级别，有各物料的加入顺序及主要监控环节。转让双方应保持一致。转让双方应有明确批量数据，并与生产设备产能相适应。生产规模不一致的，差异应控制在1/1010倍。,27,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究以生产工艺的单元操作为基础，对该单元操作内的工艺过程、参数、主要设备、质量控制方法的一致性进行评价。工艺研究除包括提取、纯化、成型等主要工艺过程，还应包括饮片前处理、包装等。,28,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 前处理工艺研究要点： 前处理方法与过程应一致 生产饮片规格应一致 粉碎工艺应在粉碎粒径、收率、成份等方面保持一致,29
11、,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 提取工艺研究要点： 提取设备原理应相同，容积允许有差异，但提取效率应一致。 提取用溶媒种类及用量、次数、温度、时间等参数应相同。 浸膏或干浸膏得率范围应一致。 提取挥发油的设备应有提油率、提油量的对比研究数据，得率范围应保持一致。,30,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 纯化工艺研究要点： 纯化工艺过程、参数、设备原理应相同，特殊纯化设备的关键技术参数应相同，如大孔吸附树脂柱、超临界萃取设备。 应有纯化得率对比研究数据，转让双方应保持一致。,31,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 浓缩或干燥工艺研究要点： 浓缩或干燥工艺原
12、理、设备、温度、时间、终点控制指标或方法等应一致。 应有浓缩得率或干燥得率对比研究数据，转让双方应保持一致。 变更浓缩或干燥设备，应提供详细的对比研究资料，根据结果来评价变更前后的一致性。,32,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 浓缩或干燥工艺研究要点： 如含有热敏性成份、挥发性成份等，提高温度或延长时间均可能导致药用物质基础的改变，应判断为不一致。 如变更为特殊干燥方法或设备，如微波干燥，应判断为不一致。,33,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 成型工艺研究要点： 转让双方成型工艺过程、操作步骤应一致。 国家药品标准中有明确辅料名称、用量的，转让双方应与其保持一致；如
13、未明确，转入方应与转出方保持一致。调整总量的辅料用量应有一定范围，转让双方应保持一致。,34,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 成型工艺研究要点： 成型工艺设备应保持一致。如压片、胶囊填充、灌装等设备有差异的，应提供具体资料说明如何保证药品成型及质量的一致性。 应提供生产数据对比资料，说明制剂工艺的一致性。,35,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 制剂处方一般由饮片细粉、浸膏、干浸膏、挥发油、有效成份、有效部位、辅料、溶剂等组成。转让双方的制剂处方组成和用量应一致，提供对比数据，其中浸膏、干浸膏、调整总量的辅料或溶剂的用量可以用范围表示。,36,中药药品技术转让相关技术
14、要求,（三）工艺研究 生产过程中的质量控制详细描述生产过程中关键点的质量控制，转让双方应保持一致。,37,中药药品技术转让相关技术要求,（三）工艺研究 工艺验证资料转入方应提供工艺验证资料，按照国家标准中明确的工艺路线和参数进行生产，其他参照转出方的工艺规程。,38,中药药品技术转让相关技术要求,（四）原料药制备工艺主要是中药有效成份制剂和有效部位制剂所用原料药，要求基本同上。,39,中药药品技术转让相关技术要求,（五）质量研究转让双方应提供制剂的质量标准、质量对比研究资料，对比资料中增加的质控指标应提供方法学考察资料，并附有图谱、照片等。通过对比研究，转让双方药品的质量应基本一致。,40,中
15、药药品技术转让相关技术要求,（五）质量研究 应增加检测指标进行对比研究的： 未建立中药药味含量测定 中西复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查 含有毒性饮片的未建立质控方法 中药注射剂应符合中药、天然药物注射剂基本技术要求中质量研究和质量标准要求,41,中药药品技术转让相关技术要求,（五）质量研究对转出方批准证明性文件中的有关要求应进行说明，提供研究资料。,42,中药药品技术转让相关技术要求,（六）检验报告书提供连续生产的3批样品的检验报告书检验数据要具体，不能用符合规定来表述,43,中药药品技术转让相关技术要求,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书应提供处方药味（中药饮片、中药提取
16、物、有效成份、有效部位等）、辅料、生产过程所用材料（乙醇、大孔吸附树脂等）的符合药用要求的来源资料、质量标准、检验报告书等，并逐一提供转让双方的对比资料，说明一致性情况。,44,中药药品技术转让相关技术要求,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书 中药饮片可在质量标准、来源、基原、产地、炮制方法、前处理等项目进行对比。转让双方所用饮片的质量应一致。,45,中药提取物 有效成份 有效部位,可在质量标准、批准文号、生产厂、购销渠道、纯度（含量）等项目进行对比。 转让双方所用上述药味的质量应一致。,中药药品技术转让相关技术要求,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书,46,中药药品技术转让相关技术要求,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书 辅料转让双方的辅料应符合药用标准，首选具有国家标准和批准文号的辅料，并有合法来源。可在执行标准、主要质控指标等项目进行对比。转让双方具有一致性。,47,中药药品技术转让相关技术要求,（七）饮片辅料等来源及质量标准、检验报告书 生产过程中所用材料如提取用溶媒、调节酸碱的物质、过滤的材料、纯化工艺所用材料等应符合药用要求。转让双方所用材料的型号或级别、标准、处理方法、质控要求等应保持一致。,
