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1、抗高血压药物和利尿药,药物化学系,2018/8/31,2,【高血压】 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90 mmHg。,第一节 抗高血压药物,2018/8/31,3,高血压病是世界各国最常见的心血管疾病 据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过亿人，每年新增万人以上。 现有脑卒中患者余万，每年新发病万人，死亡万人，其中的人有高血压病史。 冠心病患者约有万，有高血压病史。,流行病学调查,2018/8/31,4,英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有的高血压病人没有诊断出
2、来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足 。,2018/8/31,5,血容量增大和心输出量增大。 动脉血管硬化，弹性降低。 外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。血压=输出量 x 总外周阻力,高血压形成与调节机制,2018/8/31,6,抗高血压药物按其作用机理分类,交感神经药物 血管扩张药物 作用于肾素血管紧张素系统的药物 钙离子通道拮抗剂 利尿药,2018/8/31,7,2018/8/31,8,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮
3、抗剂。,2018/8/31,9,1.作用于中枢神经系统的药物,（中枢镇静, 心动过速，精神抑郁),2018/8/31,10,1.作用于中枢神经系统的药物,中枢受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。 与水合茚三酮反应，显蓝紫色。 属中强度降压药。,甲基多巴 Methyldopa,2018/8/31,11,2. 作用于神经末梢的药物,阻止囊泡再摄取,2018/8/31,12,2. 作用于神经末梢的药物,胍乙啶Guanethidine,胍那佐
4、啶 Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,2018/8/31,13,3.神经节阻断药,与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张， 血压下降。,2018/8/31,14,二、血管扩张药物,直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。 此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。 钾通道调节剂-苯并肽嗪类衍生物,肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪,持久 缓慢 肾功不全,持久 心脏刺激性小,2018/8/31,15,米诺地尔,米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。 使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。,2018/8/31,16,
5、吡那地尔,结构特点：三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。 氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低； 吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。 吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代； 烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。,2018/8/31,17,第一节 抗高血压药物,一、交感神经药物 二、血管扩张药 三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂,2018/8/31,18,主要学习内容,一、ACE 抑制剂卡托普利* 二、Ang拮抗剂氯沙坦,2018/8/31,19,一、血管
6、紧张素转化酶抑制剂,根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物 合理药物设计的范例,2018/8/31,20,血管紧张素转化酶(ACE),关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统,2018/8/31,21,血管紧张素,导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2018/8/31,22,血管紧张素,最强的升压活性物质。升压效力比NA强4050倍。0.1 ppm 仍有收缩血管作用。,2018/8/31,23,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、降低血压。
7、ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,2018/8/31,24,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2018/8/31,25,卡托普利(含巯基的ACE抑制剂),Captopril 开博通巯甲丙脯酸,2018/8/31,26,结构和命名,1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸 (2S)-1-(2S)-3-merca
8、pto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid (EP),甲巯丙脯酸,2018/8/31,27,结构特点,二肽 两个手性碳(S，S),2018/8/31,28,发现,认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb 研究抗高血压的新药 可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计,2018/8/31,29,发现-替普罗肽,1971年从巴西毒蛇的蛇毒。分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881）。 有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。可抑制ACE。替普罗肽
9、口服无效。,2018/8/31,30,含硫基的ACE抑制剂 卡托普利(Captopril),替普罗肽(Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗压素),2018/8/31,31,羧肽酶A与底物的键合模型,2018/8/31,32,羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。,假想模型的描述,201
10、8/8/31,33,ACE与底物的键合模型,2018/8/31,34,底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。,假想模型的描述,2018/8/31,35,2018/8
11、/31,36,发现,临床试用SQ 20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但毒性极大,2018/8/31,37,琥珀酰脯氨酸,启发Ondetti. 得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱,2018/8/31,38,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系。 具有高抑制活性都是。模拟C末端的二肽结构。 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。,2018/8/31,39,巯基的作用,推断。该酶有Zn2+。用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。 巯基烷酰基脯氨酸。对ACE的抑制活性又增大1000倍。,2018/8/31,40,发
12、现-Captopril,D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽。,2018/8/31,41,Captopril 的结构剖析,2018/8/31,42,Captopril的合成,2018/8/31,43,ACE 对血压的调节作用,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,缓激肽,缓激肽降解,血管扩张,间接引起血压升高,血管紧张素转化酶（ACE）,肾素,2018/8/31,44,药物作用,第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量的作用,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2018/8/3
13、1,45,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关,2018/8/31,46,Captopril的构效关系,2018/8/31,47,Captopril与ACE相互作用,2018/8/31,48,(二羧基的ACE抑制剂) 苯丁酯脯氨酸(依那普利),苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收,2018/8/31,49,依那普利（二羧基的ACE抑制剂）,改善吸收，可进入中枢(减少极性)。 前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。 很强的ACE抑制剂。,马来酸伊那普利,依那普利是依那普利酸的
14、乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低,性质,用途,2018/8/31,51,赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）,用赖氨酸取代L-丙氨酸。无须酯化羧基。活性很强。有很好的口服吸收性。服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。,2018/8/31,52,福辛普利（含磷酰基的ACE抑
15、制剂）,含磷酰结构。以磷酰基与ACE酶的Zn+结合。 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢。如肾功能损伤，则在肝代谢。无蓄积毒性。,2018/8/31,53,二. 血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂,AT1受体拮抗剂 - 沙坦类药物 AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点： (1)体内存在RAAS以外的非经典Ang合成途径 (2)沙坦类药物阻断Ang对受体的效应全面。 (3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。,2018/8/31,54,二、血管紧张素受体拮抗剂,直接作用于Ang,血管紧张素,血管收缩,醛固酮分泌,血压升高,2018/8/31,55,氯沙坦,洛沙坦 Losartan,2018/8/31,56,结构与化学名,2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇,2018/8/31,57,发现-沙拉新,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。 1970s初得到沙拉新（8肽）。对受体选择性差。有部分激动作用。,未能用于临床,2018/8/31,58,发现,2018/8/31,59,发现先导化合物,2018/8/31,
