干扰素临床应用中的有关问题

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1、干扰素临床应用中的有关问题,兖矿总医院感染疾病科 张蓉,干扰素治疗的有关问题,干扰素是什么 干扰素的治疗目的 干扰素治疗疗程 干扰素的不良反应及处理,50年前,1957年，Alick Isaacs和Jean Lindenmann发现干扰素Issacs and Lindenmann Virus Interference. I. The interferon Proc Roy Soc, 1957;147:258-267,40年前,1966-1971年美国学者Robert M. Friedman发表了一系列论文，阐述干扰素的抗病毒机制,Robert M. Friedman,干扰素（Interfero

2、n）,是细胞受病毒感染后释放出来的免疫物质，在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白。-IFN 是病毒诱导白细胞产生 -IFN 是病毒诱导纤维母细胞产生 -IFN 是病毒诱导T淋巴细胞产生,干扰素抗病毒治疗的机制,调节机体的免疫监视、防御和稳定功能，使NK、Tc细胞的细胞毒杀伤作用增强 使吞噬细胞的活性增强 诱导外周血液中单核细胞的2，5-寡腺甘酸合成酶的活性 增加和诱导细胞表面主要组织相容复合物抗原的表达,慢性乙型肝炎,HBeAg+,HBeAg,ALT2ULN HBV DNA1105 拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULN HBV DNA1104 拷贝/ml,治疗,观察，ALT升高或肝组 织

3、学检查有中重度 炎症者可考虑治疗,治疗,.,慢性乙肝抗病毒治疗适应症 (2010年 中国慢性乙型肝炎防治指南),关于慢性乙肝干扰素疗程,中国指南: 普通干扰素（凯因益生）一般疗程为6个月 ，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长，可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。 派罗欣 一般疗程1年 ，具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。,丙型肝炎的治疗目标,主要目标 = “治愈” 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的

4、发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型肝炎的治疗指征,只有确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。（慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约40%ALT水平低于2倍正常值上

5、限）。 急性丙型肝炎：IFN治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗。,中国丙肝防治指南,关于丙肝干扰素治疗疗程 （中国丙型肝炎防治指南）,急性丙肝: 疗程24周 慢性丙肝:1、基因1型及或HCVRNA 2106拷贝/ml者IFN及 PegIFN：疗程均为48周。2、非1型及或HCVRNA 2106拷贝/ml者IFN:疗程24-48周。PegIFN：疗程24周,干扰素治疗期间的 不良反应及处理,内 容,一般不良反应的处理 流感样症状 消化系统反应 皮肤反应 神经系统异常 血液学不良反应的处理 甲状腺不良反应的处理,流感样症状的表现及处理,lFN

6、最常见的不良反应。首次用IFN 治疗时，患者可产生 发热 寒颤 心率加快 全身不适 肌痛 头痛 疲乏等症状其中以发热最为常见，体温多在3840C，多发生于用药后48小时内，持续412小时大多数病人可以耐受流感样症状，随着IFN的继续使用，发热及伴随症状逐渐减轻，多在710天内消失多数无需特殊处理，对有些病人可在睡前注射，注射前半小时-1小时服用对乙酰氨基酚或布洛芬,干扰素治疗导致的消化系统反应及处理,食欲不振 味觉异常 恶心和呕吐 腹泻等剂量越大胃肠道症状出现越强，但一般无需治疗,ALT升高的处理,首先仔细排除以下原因： 其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等 合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)

7、 感染其它非肝炎病毒(CMV等) 同时服用有肝脏损害的药物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出现HBeAg血清转换，最终疗效更好，是调动免疫的结果ALT升高超过10ULN，应密切观察，如果有超强反应出现黄疸和全身疲乏，可以减量或停药，同时加用保肝药物治疗,干扰素治疗导致的皮肤反应皮肤病变的处理,可出现皮肤瘙痒，躯干和四肢暂时性斑丘疹、弥漫性红斑、荨麻疹，注射局部皮肤改变等，还可以诱发或加重银屑病 。皮肤病变与自身免疫有关、但应与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别。 对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗澡，以保持皮肤湿度；使用润肤液 必要时请皮肤科专家会诊,干扰素治疗导致的皮肤反应脱发的

8、处理,脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂量有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂量大发生在1.5个月左右，通常经过13个月可恢复，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生 脱发属一过性，不需积极处理,干扰素治疗导致的神经系统异常,抑郁 躁狂 焦虑 非特异症状,干扰素仅在一些易感人群中表现出促抑郁的特性,Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131135.,治疗期间发生抑郁的患者,治疗期间未发生抑郁的患者,预防和处理抑郁发生的建议,应详细询问病史，对有精神病及家族史患者不宜用干扰素 应对患者尤其是女性患者作

9、全程心理疏导预测其心理承受能力，调整心理状态，及早发现隐患 严密观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或持续2周以上无缓解者，可减少给药频度，总用药量不变。一旦出现严重的焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入精神专科对症治疗,陆重琳, 等. 南京铁道医学院学报. 2000; 19(3): 201-202,内 容,一般不良反应的处理 血液学不良反应的处理 甲状腺不良反应的处理,干扰素治疗导致白细胞降低的过程,IFN暴露几小时之后就开始出现白细胞下降治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%4-6周之后逐渐稳定停药后3天白细胞开始升高停药后4周左右恢复至正常水平当发生感染时，白细胞降低者仍会通过

10、自身免疫调节使白细胞上升，产生足够的应答反应,Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.,干扰素导致外周白细胞减少的可能机制,IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的骨髓抑制，是可逆性的 IFN治疗过程中产生的上述影响，可能是由于： IFN改变了外周血细胞的分布； IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平； 病毒对骨髓的影响(肝外病变)； 患者治疗前已存在造血功能障碍,血液学不良反应的预后,虽然中性粒细胞显著减少(中性粒细胞绝对计数ANC 500细胞/mm3)有可能会导致机会性感染增加，但是研究发现接受干扰素治疗的患者很少会因为中性粒细胞

11、计数减少而出现严重细菌感染，或者增加细菌感染率。 虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。,Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533,干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关,中性粒细胞计数 基线：38001700 /mm3 ； 低点：19001100 /mm3,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,N=192,0,2,4,6,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,中性粒细

12、胞（103/l）,4.00,3.00,2.00,1.00,治疗中并发感染,治疗中无并发感染,治疗周数,Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.,中性粒细胞减少患者中发生感染比例 与中性粒细胞未减少患者相似,0,12,24,36,48,治疗周数,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,未感染的人数比例,N=192,OR=1.2; 95% CI,0.6-2.4 P=0.7,中性粒细胞1000/mm3,中性粒细胞1000/mm3,对干扰素血液学不良反应处理的专家建议,治疗后患者外周血白细胞总数1.5109/L、或

13、中性粒细胞计数0.75109/L、或血小板计数50109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135g继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。如外周血白细胞总数1.0109/L、或中性粒细胞计数0.5109/L、或血小板计数2.5109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。,血液学不良反应处理小结,国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过性的，疗程结束后仍可恢复到正常水平，IFN并未真正导致骨髓抑制。 循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少，并

14、未导致治疗期间发感染发生率增加1,2 在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量治疗1,2 即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗，避免轻易停药,1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43. 2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. 3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.,内 容,一般不良反应的处理 血液学不良反应的处理 甲状腺不良

15、反应的处理,干扰素治疗前、中、后的甲状腺功能筛查,Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.,病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前,检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb),TSH正常且TAb阴性,TSH正常而TAb阳性,TSH异常而TAb+/-,每三个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH

16、和TRAb 如出现异常，处理见后,每两个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH和TRAb 如出现异常，处理见后,进一步明确甲状腺 功能异常的种类 处理见后,甲状腺功能减退症的处理,Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.,