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1、难治性肾病综合征 的中西医治疗,难治性肾病综合征（RNS）是肾病综合征（NS）的一种特殊而较常见的类型，约占原发性NS30%50%，临床治疗最为棘手，若长期得不到有效的控制，最终发展成为肾衰竭。因此制定合理有效的治疗方案，对于延缓其肾功能恶化具有重要的意义。临床实践证明中西医结合治疗RNS，其疗效既优于单独的西医治疗，也优于单独的中医治疗。虽然目前尚未有成熟的治疗方案，但临床上已凸显出潜在的优势。,RNS的定义 RNS的原因 RNS的治疗,1,3,2,RNS的定义,RNS目前国内外尚无统一的定义，一般认为其诊断应符合NS 诊断标准且具备以下任何情况之一： 激素依赖：指用激素治疗后，尿蛋白能显著
2、减少甚至转阴，但在激素减量过程中(尚未达到维持剂量) NS又复发者，再加大激素剂量仍然有效； 激素抵抗：指足量激素(成人1mg/kg.d强的松，儿童1.52mg/kg.d强的松) 治疗812周无效的NS患者；,激素不耐受：指患者因活动性消化性溃疡、结核、肝炎和糖尿病肾病等原因不能耐受激素不良反应的NS患者；反复发作：指NS患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1 年内复发3次以上者。,RNS的原因,激素治疗不规范：激素初始剂量不足、减量过快或激素维持时间不够； 激素使用方法不当：重度浮肿及肝功能异常患者口服激素，因生物利用度差而使激素治疗不敏感，或者药物之间的相互作用，增加激素排泄率；,存在各
3、种并发症：感染、深静脉血栓形成、急性肾功能衰竭、蛋白质及脂肪代谢紊乱、继发性甲状腺功能减退等；严重的病理类型：重度系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾炎、部分IgA肾病等病理类型的NS；,难以治疗的原发病：糖尿病肾病、脂蛋白肾病、乙肝病毒相关性肾炎、艾滋病毒相关性肾炎、肿瘤相关性肾病等，多为RNS；基因突变：近十年来的研究发现，约的激素抵抗型NS存在某些基因突变,因基因突变可导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白、Podocin蛋白及骨架蛋白辅助蛋白4异常。,RNS的治疗,RNS 的难治性,从现代医学角度考虑主要与肾脏病理类型、高凝状态、低白蛋白血症、激素治疗不规范、
4、合并感染等因素相关。,从中医角度考虑，则主要与湿热、瘀血等病理因素及正气不足有关。,治疗时上述因素必须综合考虑，分清主次，抓住中西医疗法的各自优势，方可确定出有效的中西医结合治疗方案。,西医治疗,一般治疗：充分休息，高热量、限盐限水、适量优质蛋白质饮食。对症治疗：包括利尿消肿、降低血压、降脂和抗凝等。,利尿时要注意低血容量、血栓形成、高尿酸血症、电解质紊乱等不良反应，顽固性水肿，必要时可予低分子右旋糖酐、白蛋白或血浆扩容后利尿； 控制高血压主要以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）为主，其不仅可控制高血压，且可通过多种机制改善肾功能，降低尿蛋白（30%50%）
5、；,对于高脂血症明显的患者，应给与他汀类或贝特类药物治疗，避免两类药物联用，以免会出现严重横纹肌溶解和肝功能损伤。 对于血浆白蛋白小于20g/L 的NS患者，应予肝素或低分子肝素、华法令等抗凝治疗；或予以血小板解聚药潘生丁、阿斯匹林等；必要时可予以抗纤溶药物尿激酶、链激酶、水蛭素等。,激素或免疫抑制剂治疗,激素治疗,1.标准（经典）疗法,2.冲击疗法,起始足量：成人1mg/kg.d，儿童1.52 mg /kg.d，一般为4060mg /d，口服 812周。,缓慢减量：足量治疗后每23周左右减少原剂量的10%20%，30mg/d后减量更慢。,激素的标准疗法,维持治疗时间要长：以最小有效剂量101
6、5 mg/d维持治疗，疗程半年1年。,适应症：对于激素的标准疗法难以奏效的RNS，多采用MP冲击治疗。 用量及用法：MP 1530mg/kg加5%葡萄糖100200ml静点12小时，每日或隔日一次，3次为一疗程，一周后再用第二疗程，两疗程之间予以强的松口服，一般用23个疗程。或者应用意大利学者Ponticelli治疗特发性膜性肾病的治疗方案。,甲基强的松龙(MP)冲击疗法,细胞毒药物和免疫抑制剂,环磷酰胺（CTX）：多中心的临床试验已经证实CTX能增加激素治疗NS的缓解率,并使部分常规激素治疗无效的RNS临床得到缓解或好转。多用于激素抵抗和常复发性RNS。常规用法：2 mg/Kg/d，分2次服
7、用，或CTX200mg加生理盐水100ml静点，隔日一次，累计量912g；冲击疗法：CTX6001000mg（或10mg15mg/kg）加生理盐水500ml静点，每月一次，累计量912g；常见副作用：骨髓抑制，性腺抑制、肝功能损害及出血性膀胱炎。,氮芥：因副作用较大，目前临床很少用，但对CTX无效时仍推荐使用。方法：由1mg开始，每隔一日递增1mg，至5mg后不再增加，改为每周23次，总量累计1.5mg2mg/kg。用药前可先用镇静及止吐药,注射后应用5%的GS 100200ml冲冼血管以防止发生静脉炎。,苯丁酸氮芥（CHL）：毒性较氮芥小，但疗效差已少用。但也有认为CHL与CTX药理作用相似
8、，效果同样可靠。一般2mg tid（或0.1mg0.2mg/kg.d），共用3个月。 副作用：骨髓抑制、精子缺乏等。,环孢素A（CsA）：作为二线药用于激素和CTX或CHL无效的RNS。剂量： 2mg 5mg/kg.d，分两次口服，服药23个月后缓慢减量，共服半年左右。该药治疗缓解后容易复发，主要副作用为肝肾毒性等。,他克莫司（FK506）：治疗RNS与CsA的疗效相当。成人起始量为0.1mg/kg.d ，血药浓度保持在515ug/L，诱导缓解疗程为12周，如NS缓解，尿蛋白转阴，可减量至0.08mg/kg.d ，再维持治疗12周，6个月后减至0.05mg/kg.d维持治疗。FK506也易导致
9、严重的并发症，如1型糖尿病等。,来氟米特（LEF）：临床观察LEF对RNS有一定疗效, 起始3天50mg/d，继以20mg/d维持，可同时口服小量激素，维持治疗时间为612个月。主要副作用：白细胞减少、肺间质纤维化等。,霉酚酸酯（MMF）：作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死，不能耐用激素者和激素+CTX无效的患者。一般与小量激素联合应用，MMF1.52g/d，分23次口服，3个月后减量至1.01.5g/d，共服用6个月，同时予以强的松30mg/d，逐渐减量至1015mg/d，维持治疗时间为612个月。优点是肝、肾、骨髓毒性均低，副作用较小，但停药后易复发。,雷公藤多甙
10、：雷公藤多甙具有类激素的免疫抑制和抗炎作用。成人12mg/kg.d维持治疗48周，然后降至1mg/kg.d，维持612 月；儿童1mg/kg.d，维持3个月。治疗期间注意肝功能和白细胞等的检测。另外还有一些特异性免疫抑制剂正在或即将用于临床如西罗莫司、白细胞黏附蛋白抗体等。,左旋咪唑：左旋咪唑可刺激T细胞功能，加强免疫调节。用量：24mg/kg.d，分三次口服，每周用药23天。,免疫促进剂,免疫促进剂用于治疗肾病的报道，疗效有待观察。,血浆置换：国外研究显示通过血浆置换可以清除机体内的自身抗体、免疫复合物、补体及炎性介质使患者临床症状缓解。大剂量免疫球蛋白静脉疗法：0.41.0g/kg.d连续
11、静脉滴注35日后，改为每周0.30.4g或每月一次治疗，疗程10个月。,特殊治疗方法,MP冲击+激素+细胞毒药物CTX或CHL MP冲击十强的松 CsA十强的松 大剂量CTX间断冲击疗法+激素 激素十(或)细胞毒药物+抗凝药及血小板解聚药 MMF+激素血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+血管紧张素II受体拮抗剂（ARB） 静脉输注免疫球蛋白（血浆置换） 抗凝治疗等。,治疗RNS可选择如下治疗方案,近年报道，临床上采用:标准强的松治疗细胞毒药物和甲基强的松龙冲击细胞毒药物 可使多种病理类型的难治性发生率明显减低，有效率显著提高。,疾病的个体化治疗,-中医、西医的共识,中西医结合治疗RNS,西医辨
12、病论治加中医辨证论治的“病证结合”诊疗思想和方法，深刻阐释了个体化治疗的内涵，使临床疗效得到明显提高，已被临床工作者普遍接受和使用。RNS的治疗也不例外，中西医结合肾病工作者在上述西医治疗方法的基础上，由最初的经典辩证分型论治，发展到目前的分段辩证分型论治。,分段辩证分型论治,根据主要症状或体征的变化来对疾病进行分段辨治,根据激素应用的不同阶段来对疾病进行分段辨治,分段辩证分型论治使得RNS的辨治过程更趋详细准确，为临床的推广应用奠定基础。其中按激素应用的不同阶段进行分段辨证论治的思路和方法已被多数学者认可，故以下将其作为重点予以讨论。,根据激素应用的不同阶段进行分段辨证论治是目前较为成熟的中
13、西医结合治疗方案。,中医学认为NS原始病机主要为脾肾阳虚，血瘀水停。,可改善阳虚之证，同时也可使病情复杂，即继发产生许多新的病机。,激素干预后,依据激素的作用及其产生不良反应，中医认为该药属纯阳之品，大辛大热，可以助阳。,用之量大或时久，极易伤阴、助热、耗气，所以激素用后，阳虚之证不再明显，而继发出现阴虚火旺和水湿热化，湿热内壅，热毒内盛以及气阴两虚等证。,气虚无力运血，阴虚而致血粘，使血瘀加重，深入于络。,RNS患者大都有激素的治疗经历，故病理机制更为复杂。鉴于此，逐渐形成了结合激素用量变化的分段辩证论治方案。,足量激素阶段,阴虚火旺,热毒内盛,湿热内壅,清利湿热,清热解毒,滋阴降火,孰轻孰
14、重，临证辨之。,方选知柏地黄汤合二至丸为主,方选五味消毒饮加连翘、黄连，易患感冒或合并感染者，配合蒲公英、银花等。,方选茵陈蒿汤合八证散或龙胆泻肝汤加减，或以甘露消毒丹加减。,该阶段应用滋阴降火中药在一定程度上能抵抗外源性激素对肾上腺皮质的抑制，防止激素所致皮质功能抑制，保证治疗的顺利进行。,“壮火食气”，此阶段多在阴虚的基础上又出现明显的气虚，表现为气阴两虚，且湿热仍然存续，故治疗在益气养阴的同时，仍须清利湿热；有的患者在该阶段已出现阳虚之兆，宜健脾补肾、益气温阳。,激素减量阶段,益气养阴：参芪地黄汤合二至丸加味,清利湿热：方药同激素足量阶段,健脾补肾、益气温阳：用参苓白术散或补中益气汤合仙
15、茅、仙灵脾、巴戟天等。,激素维持阶段,以阳虚、气虚为主,治宜,方选济生肾气丸加用党参、黄芪等，或选右归丸合参苓白术散加减，或以实脾饮加减,温阳补肾,益气健脾,该阶段仍多有湿热稽留，故宜在以上治法基础上酌加清利湿热之品，如蛇舌草、积雪草、倒扣草等。,需要指出,该阶段应用温补脾肾中药可以升高血浆蛋白,减少尿蛋白，促进肾上腺皮质激素的分泌,拮抗由外源性激素造成的皮质萎缩及功能低下,降低激素的反跳率，减轻细胞毒药物的不良反应。,激素停用阶段,脾肾阳虚,阴阳两虚,方药同激素维持阶段,宜选济生肾气丸合地黄饮子加减，或全鹿丸加减，以温补元阳、滋补真阴；并常予玉屏风散加味提高机体免疫力，预防感冒。,特别指出,
16、脾肾两虚、湿滞血瘀是本病的基本病机，贯穿病之全程，无论病处何时，均不可忘健脾补肾、祛湿活血。,中西医结合治疗RNS,临床点滴体会,以西医而论RNS有高脂血症,存在高粘、高凝状态，是导致肾功能持续恶化,治疗困难的主要病理因素之一。,以中医而论湿热内壅，血瘀阻络是RNS缠绵难愈，迁延反复的主要病理因素。,因此在激素应用的不同阶段，都应酌加化瘀通络（如当归、丹参、桃仁、红花、川芎、益母草、全虫、地龙、水蛭等）和清热除湿（如茵陈、蒲公英、败酱草、黄芩、黄连、生薏仁、车前子、蛇舌草、积雪草、倒扣草）之品。,瘀血阻络、湿热滞留是RNS最为棘手两大难题，而瘀血阻络非走窜搜剔之虫类药不可及，此已基本达成共识。其疗效虽不全尽人意，但已有长足进步。 然作为RNS另一棘手问题湿热滞留，成为本病治疗的难点之一。因湿与热相互胶结日久，在体内可谓是根深蒂固，常规的清热利湿之法难以去除。,我们临床体会：祛除本病湿热,重在,上中下焦并治,宣通三焦气机,宜宣宜散，用藿香、佩兰、苏叶、香薷等芳香之品。,
