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1、支气管诊治新进展,支气管哮喘的发病率在全球有增加的趋势，尽管哮喘是全球肺科医生研究最热门的课题。,我国成人的发病率是1.5%，儿童是2%。我国有1500万哮喘患者，其中按GINA方案治疗的不到3%，有39%的患者全身用激素。对其病因和发病机制至今不甚清楚。现有的治疗方法已有效地控制了大多数病人的症状，但对部分病人疗效欠佳，更谈不上根治。对哮喘的防治任务十分迫切。,一、病因和发展机制进展,（一）Th亚群失衡学说,CD4细胞分为Th1和Th2两种亚型,Th1细胞分泌IL-2和IFN-，主要功能是介导细胞免疫反应，消除细胞内细菌和病毒； Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10，其功能是介导体液
2、免疫反应；,参与哮喘免疫调节的主要细胞Th2细胞。 Th2 细胞分泌细胞因子实现其作用 ：（1）、分泌IL-4，活化B淋巴细胞，进而促进肥大细胞生长；（2）、促进IgE合成IL-5，IL-5活化嗜酸性粒细胞。,总之，哮喘患者存在Th亚群失衡，Th2细胞数目增多或功能亢进，Th1细胞数目减少或功能低下，可能是哮喘发病的重要机制。,（二）嗜酸性粒细胞炎症学说,哮喘的病理改变是慢性、剥脱性、嗜酸性粒细胞性支气管炎。近年来多以研究嗜酸性粒细胞作为阐明哮喘发病机制的突破口。,嗜酸性粒细胞表面有大量低亲和力的IgE受体，通过IgE介导激活而释放各种炎性介质。,嗜酸性粒细胞释放颗粒中主要有4种富含精氨酸的蛋
3、白：主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）、嗜酸性粒细胞神经毒素（EDN），其中主要碱性蛋白已有参与哮喘发病的直接证据。,总之，嗜酸性粒细胞是引起气道炎症、气道高反应性、迟发相哮喘反应的关键细胞，是哮喘发病中的主要效应细胞。,（三）分子遗传学,哮喘是一种具有明显家族性的多基因遗传倾向的疾病。,哮喘为复杂性状疾病。其特征为：,1、外显不全 2、遗传异质化 3、多基因遗传 4、协同作用,哮喘基因定位的策略和方向,与哮喘有关的候选基因：如HLA复合物（HLA-DR、HLA-DQ）与染色体6p21.3,高亲和力IgE受体亚单位(FcRI-)与染色体1
4、1q13,T细胞受体(TCR)的/复合物与染色体14q11.2，细胞因子基因蔟与染色体5q31-32等。但要阐明基因缺陷或异常与哮喘的关系还有很长的路。,（四）分子生物学,哮喘的发病机制复杂，以往的研究多集中于细胞间的信息传递，现在较多报道细胞内信息传递。,蛋白激酶C（PKC）. PKC与哮喘气道平滑肌张力调控及气道炎症调控有关。 一氧化氮（NO）. NO是反映炎症的标志之一，是一种信号传导物质，对哮喘发病的调控是双向的。 核因子-（NF- ）. NF- 是一种与炎症反应密切相关的转录因子，通过增加炎性细胞的炎性蛋白合成在哮喘气道炎症中发挥作用。,二、诊 断 进 展,（一）哮喘气道炎性指标,1
5、、哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志,（一）哮喘气道炎性指标,1、哮喘临床症状加重是气道炎症加剧的标志 2、气道高反应性与气道严整密切相关，但气道高反应性并非仅由气道炎症引起,（一）哮喘气道炎性指标,3、血、痰、呼出气成分分析(1) 呼出气一氧化氮（NO）浓度：正常人呼出气NO浓度为144ppm，重度哮喘哮喘40 5ppm，NO在一定程度上反映了气道炎症；(2) 呼出气凝集液中白三烯B4（LT B4 ）与气道高反应性密切相关；(3) 戊烷是脂类过氧化反应的最终产物。急性哮喘呼出气中戊烷含量较正常增加1倍；,（一）哮喘气道炎性指标,3、血、痰、呼出气成分分析（4）哮喘急性发作时，血清IL-6、
6、IL-8、TNF-活性明显增高；(5) 体液中MBP、ECP、EPO、EDN测定较嗜酸性粒细胞记数更能反映嗜酸性粒细胞炎症及活化过程。最好的指标是MBP，但检测有困难。目前主要检测血清和痰EPC，其动态变化反映气道炎症程度及治疗效果。,（二）咳嗽与哮喘的关系,1、慢性咳嗽的诊断慢性咳嗽指咳嗽持续8周以上，干咳无痰，胸片正常，常规治疗效果不佳者。,慢性咳嗽的主要病因排序： 后鼻滴漏综合征（包括鼻炎、鼻窦炎、慢性咽炎） 咳嗽变异性哮喘 胃食道返流 感染后气道刺激综合征 药物性咳嗽 慢性支气管炎 吸烟或环境污染,临床诊断程序： （1）、问病查体，耳鼻喉专科检查，常规胸片，肺功能+组胺激发试验，如能诊
7、断咳嗽变异性哮喘（CVA）或嗜酸性粒细胞性支气管炎（EB），进行特异性治疗，咳嗽减轻或消失即可诊断；,（2）、无效者继续检查：鼻窦片，鼻咽镜，食道PH测定，纤支镜，高分辨率CT，是否能提示鼻后滴漏综合征（PNDS）、胃食管返流（GER），进行相应治疗。,2、咳嗽变异性哮喘的诊断（1）常有个人或家庭过敏史；（2）慢性干咳3周以上，晨起及夜间发作，吸入冷空气、异味和运动可诱发或加剧；（3）发病呈季节性，春秋季好发；（4）支气管激发试验呈阳性，支气管舒张试验阳性或PEF日内变异率20%；,（5）抗生素及止咳祛痰药物治疗均无效； （6）支气管舒张剂或糖皮质激素疗效显著；（7）排除其他疾病。其中肺功能和
8、支气管激发试验是诊断CVA最重要的依据。,（三）哮喘青春期自然缓解的机理,70%儿童哮喘患者青春期可缓解，但30岁以上发病需终生用药，目前机理不明。据检查，青春期缓解者仍存在一定程度的气道高反应性，这种高反应性与嗜碱性粒细胞的异常有关。,三、治 疗 进 展,（一）抗炎药物,糖皮质激素仍是目前最有效最经典的抗炎药物。糖皮质激素的吸入给药是近30年来哮喘治疗最重要的进展。,主要的吸入糖皮质激素 药学名称 商品名称,二丙倍氯松 必可酮（气雾剂）、必酮碟（干粉吸入剂）丁地去炎松（BDP） 普未克气雾剂、普未克都保丙酸氟替卡松（BUD） 舒利迭干粉吸入剂沙美特罗,（二）炎症介质拮抗剂,目前较成熟的是白三
9、烯受体拮抗剂安可来（Zafirlukast） 20mg 2/日 口服 顺尔宁（Montelukast） 10mg 1/晚 口服,（三）免疫抑制剂,卡介素多糖核苷酸（斯奇康）0.5mg 18支 0.5mg 1/隔日 im. 18次,（四）细胞因子抑制剂,目前特异性IgE重组单抗已用于临床，最有希望的还有IL-5单抗，重组IL-12、IL-10等。IL-5单抗还在进行临床验证。,（五）特异性DNA免疫疗法,采用细胞内抗原，通过组织相容抗原I 在CD8阳性细胞表达，而不是传统的细胞外抗原通过组织相容抗原CD4阳性细胞表达方法，可大大减轻免疫注射时间，避免过敏反应，并可获得较高的免疫效果。,（六）中医中药,我国中医中药对哮喘治疗有过重要贡献（麻黄麻黄素2激动剂，洋金花阿托品M1受体阻滞剂），目前主要研究的有雷公藤，信石，汉防元，穿山龙等。,四、未来的责任,必须在全国范围内进行流行病调查，发现中国人的遗传基因变异特点，在全国推广GINA规范防治，深入发掘中医中药。,谢谢大家！,
