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1、铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2014),临床特点,铜绿假单胞菌（PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。,微生物学特点,假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的 革兰阴性杆菌和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽 窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发 酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌。PA 是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的 70以上。,流行病学,近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个
2、方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据(SENTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。,流行病学,PA导致的社区获得性肺炎(CAP)非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0919，中国的流行病学调查结果类似，只有1O。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达611，说明需要入住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原。结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群。,现状,由于PA
3、在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA 所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌? 区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的问题。,PA感染的危险因素,常见的包括： (1)皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征(AIDS) (3)慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化 (4)长期住院，尤其是长期住ICU (5)曾
4、经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。,PA感染的危险因素,在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能： (1)近期住院史； (2)有经常(4个疗程年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史 (3)病情严重(FEV110 mg天）,PA感染的临床表现,PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。因此，当这些患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平
5、时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。,PA感染的临床表现,PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣 膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死 率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合 征(ARDS)或弥散性血管内凝血(DIC)等。,如何区别定植与感染,PAHAP很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本，而PA在结构性肺病变患者呼吸道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个难题是如何区别培养阳性的PA是定植还是感染。呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及B
6、ALF等PA培养阳性，必须慎重评估其临床意义。,如何区别定植与感染,1.采集呼吸道标本时，应严格掌握痰标本的正确留取方法，留取深部咳出的痰液，并尽量避免上呼吸道分泌物的污染。气管吸引标本、保护性毛刷标本和BALF标本要比痰标本更可靠、更有价值，应尽可能采用。 2.临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，痰培养应尽量采用定量培养，至少应做半定量培养。,如何区别定植与感染,2.细菌定量培养结果气管内吸引物(PA105CFUm1)、BALF(PA104CFUm1)、防污染保护性气管镜毛刷采集的标本(PA103CFUm1)达到上述阈值时，有更大的参考
7、 意义。 3.当呼吸道标本PA培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析。首先患者是否存在肺部感染的临床与实验室表现，是否有PA感染的危险因素，如果患者一般情况良好，又没有危险因素，PA培养阳性多考虑为污染或定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施。,如何区别定植与感染,但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的临床表现，应高度警惕 PA感染的可能，再充分参考其他临床指标如痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，c反应蛋白和降钙素原等综合判断。 患者在出现下呼吸道感染时第一次呼吸道标本PA培 养阳性的临床意义较大，应结合临床危险因素进行分析是否为感染致病菌；而在初始治疗采用不针对非发酵菌
8、的抗菌药物治疗过程中，治疗有效又反复培养出 PA，则应考虑为抗菌药物筛选的结果。,如何区别定植与感染,未经治疗患者如果与常见对抗菌药物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、肠杆菌属细菌等同时培养阳性，则PA为定植菌的可能性大；如果与 MDR菌如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、鲍曼不动杆菌等同时培养阳性，前者又占优势，则需要分析各自定量和半定量培养结果，如果PA为低浓度培养阳性则定植菌的可能性大。,治疗,呼吸道标本分离到PA的患者是否需要药 物治疗应参考以下几点：(1)有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；(2)宿主因素，如基础疾病、免疫
9、状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；(3)正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)从标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培养)、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义”。一旦决定针对PA进行治疗后，应在72 h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。,治疗原则,PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则： (1)选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗； (2)根据药代动力学(PK)药效学(PD)理论选择正确的给药
10、剂量和用药方式； (3)充分的疗程； (4)消除危险因素； (5)重视抗感染外的综合治疗。,药物选择,（一）青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等（2012年CHINET细菌耐药性检测结果示：PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%；在HAP中PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可达78%，是治疗PA感染的基础用药之一。）,药物选择,（二）头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂,药物选择,（三）碳青霉烯类,注：在教学医院HAP患者痰中分离到的PA对这两种药物的敏感度只有30%左右。,厄他培南对PA无抗菌活性,我国HAP临床调查结果
11、显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。,药物选择,（四）噻肟单酰胺菌素类氨曲南 PA对其敏感度为49.9%；可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的G-菌感染者;一般不单独用于抗PA感染， 需联合，发挥协同作用。（五）喹诺酮类,药物选择,注： 1.环丙沙星的抗PA活性更强；2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高；3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染；4.该类药物为浓度依赖性，给药方法：,药物选择,（六）氨基糖苷类 阿米卡星（82.3%）、庆大霉素（71.3%）和妥布霉素、 奈替米星、依替
12、米星等； 通常不单独应用于肺部感染； 浓度依赖性，推荐日剂量单次给药； 建议疗程通常不超过1周。,药物选择,（七）多黏菌素 多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E 应用于XDR-PA菌株或联合治疗用于PDR-PA菌株感染 肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整 异质性耐药，常需联合其他抗菌药物,异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。,关于MDR、XDR、PDR MDR：多重耐药，是指细菌对于常见抗菌药物中3类或3类 以上的药物耐药；XDR：广泛耐药，是指细菌仅对1
13、2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素）；PDR：全耐药，是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。,PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一,药物选择,（八）磷霉素PA对磷霉素的敏感度为53.6%一般不单独应用作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。,说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为1014d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。,药物选择,对于非MDR-PA的轻症患者
14、，可单药治疗 对于非MDR-PA的重症患者或耐药PA感染者应采用联合治疗 （协同、降低病死率） 联合用药(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：,抗PA -内酰胺类+氨基糖苷类,抗PA -内酰胺类+抗PA喹诺酮类,抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类,双-内酰胺类 （哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,药物选择,说明： 对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。 抗PA有效药物联合14、15元环大环内酯类药物对PA生物被膜相关感染有协同作用。 磷霉素与抗PA有效药物联合，对PA感染有协同或相加作用。,时间差治疗学（1h）方案,减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性,药
15、物选择,据PK/PD理论确定给药方法：,青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）,时间依赖性 3 4次/日,碳青霉烯类,时间依赖性（较长PAE） 3 4次/日 缓慢持续静脉输注2 3h（严重感染）,药物选择,氨基糖苷类药物,1次/日,副作用为时间依赖,耳、肾对其摄取具有“饱和”现象,首次接触效应,药效为浓度依赖,药物选择,氟喹诺酮类药物,左氧氟沙星 t1/2 较长 1次/日,药效为浓度依赖,副作用为浓度依赖,环丙沙星 t1/2 较短 ADR 23次/日,药物选择,多黏菌素,浓度依赖性 34次/日,磷霉素,时间依赖性 34次/日,局部抗菌药物的雾化治疗,氨基糖苷类、多肽类、喹诺酮类,有结构性肺病变的PA感染,建议在全身应用的基础上应用/静脉治疗的补充,一般不建议-内酰胺类抗生素雾化吸入,雾化吸入剂型国外正积极开发，国内尚待获得批准,综合治疗,气道分泌物的引流和廓清,免疫治疗,营养支持,抑制细菌生物被膜的形成（慢性PA感染） 大环内酯类如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素；氟喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。,
