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1、变与不变,1,肿瘤相关FN抗菌治疗指南介绍,概述中性粒细胞缺乏伴发热 （FN, Febrile Neutropenia ）,2,10%50%的实体肿瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热； FN患者由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确， 常常也无病原学阳性的培养结果； 常见感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流； 发热可能是严重潜在感染的唯一征象； 感染相关死亡率高，造血系统恶性肿瘤患者FN相关死亡率高达11%。,中华血液学杂志 2012;33(8):693-696.,3,指南的变迁,IDSA中性粒细胞减少
2、肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南,ASCO恶性肿瘤成年患者发热及中性粒细胞减少症状的抗生素预防及门诊管理指南,NCCN肿瘤相关感染预防与治疗指南(V1),4,目 录,5,目 录,FN定义病原体分布风险评估初始经验性抗菌治疗抗菌药物的调整,一、FN定义,6,*ANC，绝对中性粒细胞计数,Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93. 中华血液学杂志 2012;33(8):693-696. J Clin Oncol. 2013;31(6):794-810. NCCN Guidelines. http:
3、/www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/infections.pdf,二、病原体分布,7,中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体,注：仅2010年IDSA指南和2012年中国指南指出了常见细菌病原体,* 我国血液病患者感染的致病菌以革兰阴性菌为主，但革兰阳性菌感染率逐渐上升，预防用药的广泛使用使得革兰阳性菌感染变得更为普遍； 值得重视的是，我国耐药性革兰阴性和阳性菌属在FN患者中引起的感染数量呈增加趋势。,8,三、患者风险评估,应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-） 危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院
4、或门诊）和抗菌治疗疗程（A-）。 正式的危险分类可使用MASCC评分系统（B-） 2010年IDSA指南 应将危险分层作为中性粒细胞缺乏伴发热患者治疗开始前必要的工作 2012年中国指南 应采用有效的风险评估工具对患者进行系统性风险评估 MASCC风险指数评估 Talcott评分规则 2012年ASCO指南,9,低 危 患 者 界 定,10,高 危 患 者 界 定,11,高 危 患 者 界 定（续）,高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗： 推荐单用抗假单胞菌内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-他唑巴坦治疗（A-） 也可在初始方案基础上联合使用其他抗
5、菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌药物耐药时的治疗药物（B-） 不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰阳性球菌活性药物）作为FN标准初始抗菌药物的一部分（A-） 无发热中性粒细胞减少患者如有新发症状或体征提示感染，应进行评估并将其按高危患者予以对待（B-） 大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用-内酰胺类和碳青霉烯类（A-） 低危患者应首选在门诊或住院处接受口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改
6、为门诊口服或静脉治疗（A-）,四、FN初始抗菌药物治疗,2010年IDSA指南,13,IDSA：FN初始治疗流程图,14,高危患者 需住院治疗，静脉应用可覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物； 推荐单一使用抗假单胞菌内酰胺类药物，包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类、头孢吡肟或头孢他啶； 在一些特定情形下，在FN患者的初始经验性用药中需要加入抗革兰阳性菌活性的药物； 低危患者 初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗； 推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。,2012年中国指南,15,初始经验性用药中加入抗G+菌药物指征 血液动力
7、学不稳定或有其他严重血流感染证据 X线影像学确诊的肺炎 血培养为革兰阳性菌 临床疑有严重导管相关感染 任一部位的皮肤或软组织感染 MRSA、VRE或耐青霉素肺炎链球菌定植 已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎,2012年中国指南,16,中国指南：FN初始抗菌药物治疗流程图,17,推荐 C-8：门诊管理患者抗菌药物经验性治疗,2012年ASCO指南,18,FN患者初始经验性抗菌药物治疗应基于： 感染风险评估 广谱抗菌药物，包括具有抗假单胞菌活性 覆盖潜在感染微生物包括多重耐药菌（MDRO） 既往耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染或定植 感染部位 当地药物敏感性 器官功能
8、衰竭/药物过敏 既往抗生素治疗 杀菌活性 除外复杂病例或耐药，不推荐常规静脉联合药物治疗,2013年NCCN指南,FN患者的初始经验性治疗,19,2013年NCCN指南,高风险患者静脉抗菌药物单药（下列药物选择一种） 亚胺培南/西司他丁（1类推荐） 美罗培南（1类推荐） 哌拉西林/他唑巴坦（1类推荐） 头孢吡肟（1类推荐） 头孢他啶（2B类推荐） 低风险患者口服抗菌药物联合治疗 环丙沙星+阿莫西林/克拉维酸（1类推荐） 如既往使用过喹诺酮类药物预防治疗，不推荐口服抗菌药物治疗,20,FN经验性治疗推荐首选抗菌药物一览,21,五、抗菌药物的调整,21,更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指
9、导下进行（A-） 极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-） 已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-）如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-） 中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰阴性、革兰阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-） 初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法
10、（A-） 对有持续性发热、接受4-7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌治疗（A-）,2010年IDSA指南,22,IDSA：经验性抗菌治疗24天后再次评估,23,在中性粒细胞缺乏期间，关于何时、如何做出调整抗菌药物覆盖的决定，应根据危险分层、确诊感染的病原菌和患者对初始治疗的反应等因素进行综合判断。 在接受经验性抗菌药物治疗后，如果患者反复或持续发热3天时，应再次进行全面检查，包括一套新的血培养检查和根据相应症状进行相关的检查以寻找感染源。 对于病情稳定却无法解释的发热患者很少需要更换抗菌药物，如果发现感染进展，则需相应地调整抗菌药物。 有持续性发热但无明确来源、血液
11、动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，应将其抗菌方案扩展至能够覆盖耐药性G-菌和G+菌以及厌氧菌和真菌。 正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48h内无好转，应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。 应用广谱抗菌药物治疗47d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续10d的患者建议加用经验性抗真菌治疗。,2012年中国指南,24,中国指南：经验性抗菌药物治疗患者24d的再次评估,25,NCCN指南：经验性治疗后每日观察,治疗无效/疾病不稳定持续或间歇性发热感染症状和体征未改善血液动力学不稳定 血培养持续阳性,确诊感染,发热源未知,停止治疗,AN
12、C500细胞数/mcL,继续当前治疗，直至ANC恢复,对于接受经验性抗菌治疗仍有持续发热4天的患者，应考虑应用具有抗霉菌活性的抗真菌药物治疗治疗时间取决于临床进展、中性粒细胞恢复情况、药物毒性和感染性疾病专科医生意见,初始抗菌药物持续治疗直至ANC500细胞数/mcL且不断升高个体化抗菌药物治疗时间，基于：中性粒细胞恢复情况退热速度感染部位致病菌患者潜在疾病,26,目 录,FN定义病原体分布风险评估初始经验性抗菌治疗抗菌药物的调整,1997年IDSA指南初始治疗推荐方案,指南推荐之哌拉西林/他唑巴坦,发热 (T38.3) +中性粒细胞减少 (0.5109),评价,是否需要万古霉素？,无指征,C
13、linical Infectious Diseases 1997;25:55173,1997年IDSA指南背景,上市超过10年的抗菌药物包括： 头孢噻肟，头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南。 头孢噻肟和头孢曲松缺少对假单胞菌的活性，未被推荐用于粒缺发热患者的经验性治疗。 头孢他啶和亚胺培南被推荐用于单药治疗。 上市不足5年的抗菌药物包括： 哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南。 抗假单孢菌青霉素类被推荐用于联合治疗。 有研究发现头孢吡肟和美罗培南用于单药治疗粒缺发热，可以媲美头孢他啶和亚胺培南。,哌拉西林/他唑巴坦临床研究 by 1997,哌拉西林/他唑巴坦的血液科研究不多，但初见成效。 哌拉西林
14、/他唑巴坦+庆大霉素治疗粒缺发热患者44例，安全有效1 哌拉西林/他唑巴坦+阿米卡星，与头孢他啶+阿米卡星比较，入组858例，评价706例，治疗成功率相当，退热时间短，多因素分析治疗失败率低2 以上两项研究被1997年指南引用,1. J Chemother. 1992;4(5):281-5 2. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39(2):445-52,Clinical Infectious Diseases 2002; 34:73051,2002年IDSA指南初始治疗推荐方案,单药和联合治疗中增加了头孢吡肟和美罗培南。 IDSA比较了三类药物对革兰阳性细菌
15、的疗效： 头孢吡肟和碳青霉烯类对草绿色链球菌和肺炎球菌具有出色的活性，优于头孢他啶。 头孢他啶依然推荐为初始经验治疗，但是IDSA做出如下说明：ESBL和I型-内酰胺酶降低了头孢他啶用于单药治疗的疗效。 关于哌拉西林/他唑巴坦，IDSA指出：有研究发现哌拉西林/他唑巴坦可以有效地作为单药治疗粒缺发热，但是较其他药物，研究还不广泛。,2002年指南更新内容,以下两项研究被IDSA引用： 前瞻随机研究，哌拉西林/他唑巴坦较头孢吡肟，单药治疗有效率相当，退热时间相当1。 前瞻随机多中心安慰剂对照研究，哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h，单药治疗或者联合阿米卡星，733例患者，疗效相当2。,1. Eu
16、r J Med Res. 1998 Jul 20;3(7):324-30. 2. Clin Infect Dis 2001; 33:1295301.,哌拉西林/他唑巴坦临床研究 by 2002,研究发现，粒缺发热患者的常见感染部位包括： 肠道、肺部、皮肤及败血症等 1 特治星被各大指南推荐为经验性治疗一线药物： 2003年，腹腔感染IDSA指南2 2005年，医院获得性肺炎ATS/IDSA指南3 2005年，皮肤软组织感染IDSA指南4 ,1. 中国感染控制杂志 2006,5(1):29-31 2. Clinical Infectious Diseases 2003, 37:9971005 3. Am J Respir Crit Care Med 2005,171. pp 388416 4. Clinical Infectious Diseases 2005,41:1373406,
