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1、高泌乳素血症临床诊治共识,湖南省妇幼保健院 方超英 2014.12 深圳,内容,高泌乳素血症的病因及诊断 高泌乳素血症的治疗与效果 泌乳素瘤的促孕和孕期管理,一、高泌乳素血症的病因及诊断,一）泌乳素的生理,PRL：由垂体前叶分泌的多肽蛋白激素 上世纪20年代发现并命名 1 971年成功分离并鉴定 是人体内合成的蛋白激素（由1981AA组成） 其基因定位在人类第6号染色体上 在肝脏代谢，由肾脏排出 半衰期15-20分钟,PRL的生理功能：广泛复杂,使乳腺分泌组织发育和生长：启动和维持泌乳 PRL可影响性腺功能： 男性：PRL可增强Leydig细胞合成睾酮 女性：卵泡发育过程中卵泡液中PRL水平变
2、化明显 其他： PRL和自身免疫相关。 PRL在渗透压调节上也有重要作用。,HPRL对自然排卵的影响,HPRL抑制下丘脑 GnRH 的分泌，使垂体LH分泌的频率的下降 HPRL使卵巢颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短，还可能影响卵泡的发育，形成卵泡黄素化不破裂（LuF），导致月经紊乱、不孕或/和早期流产,PRL分子结构,“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL：分子量为50000，为两节或三节型激素，亲和性与生物活性均低，但可中转化成单节型“小” PRL “大大”PRL：分子量为100000，亲和性与生物活性差 “异型”PRL：分子量为2500
3、0，比“小”PRL的免疫反应差，但大量成在于血浆中,调节泌乳素的因子,下丘脑抑制因子： 多巴胺 r-氨基丁酸 下丘脑释放因子：？,PRL正常值,一般低于1.14-1.37nmol/L(25-30ng/ml)有些实验室正常值为500mIU/L月经周期各期变化不大,PRL随年龄的变化不大！,昼夜变化大：脉冲式分泌：q90min,从妊娠至产后的PRL的变化,足月,孕8周,月,二）HPRL的诊断,首先：确定HPRL？ 然后：病因诊断 生理性？ 药理性？ 病理性？ 特发性？,何谓高泌乳素血症（HPRL）？,定义：各种原因引起外周血清PRL水平持续高于正常值的状态 育龄妇女：25ug/L30ug/L 轻度
4、升高：31ug/L50ug/L 中度升高：51ug/L75ug/L 重度升高：100ug/L PRL100ug/L（除外药物影响）多为病理性,HPRL的发病率：,发生率： 0.4 单纯闭经：15 闭经泌乳：70 无排卵： 15 无排卵溢乳：43 PCOS： 310 轻中度升高 有性功能减退和不育的男性：5,1、证实HPRL的存在,详细采集病史：临床表现 血液检查：PRL测定及相关内分泌检测 鞍区MRI/CT：推荐MRI 会诊和咨询：多科会诊（妇产科、内分泌、神内、影像科等）,诊断HPRL时要注意的问题,实验室的检查变异性很大，应在同一实验室测定 重复测定PRL 排除其它诊断：原发甲低、妊娠、肾
5、衰、肝硬变等 排除“大分子” PRL的存在（无功能PRL） PRL过高超过试验室测定范围（HOOK效应）,血液检测注意事项,检测要求： 患者早晨进食碳水化合物 10点来医院，静坐40分钟到1小时，避免入睡 11点前后取血,HPRL的临床表现：,月经异常与不孕不育：85%月经紊乱 泌乳： 闭经泌乳：75.4% 非妊娠（哺乳）期泌乳：27.9% 其他： 压迫症状：头痛、头胀、视野缺损长 低雌激素状态：性欲低下、骨质疏松、性征缺如 PCOS表现：,少数没有临床症状！,2、HPRL的病因诊断,生理因素？ 病理因素？ 药物影响？ 原因不明？,1）生理因素：,妊娠与哺乳： 孕期：可升高10倍以上（胎盘分泌
6、，200ng） 产后： 不哺乳：产后4周降至正常 哺乳：产后3-6个月正常（仅哺乳时增高） 应激： 升高数倍，但持续时间1小时 饥饿、刺激乳房、性交、妇产科手术可使其升高,2）病理因素：,垂体肿瘤：20-30% （男：女114.5） 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻：空蝶鞍综合症 5.5-23.5% （不需处理） PCOS：6-20%，继发于雌激素的刺激 其他： 原发甲低，慢性肾、肝功能不全，带状疱疹，淋巴性垂体炎等 异常PRL分泌（支气管癌、肾癌、畸胎瘤）,垂体肿瘤的分级,3）药物影响：,所有影响多巴胺的药物种类： 抗精神病药：维思通、氯丙嗪、舒必利，氟哌啶醇、氟西矴 降压药：甲基多巴、利血
7、平、异搏定 激素类：雌孕激素、甲状腺素、肾上腺素 胃药：灭吐灵、甲氰咪胍 药物所致HPRL的特点： 一般100 ng/mL，停药后3-6个月可自行恢复,4）特发性HPRL血症：原因不明,对象：所有除外上述生理、药物、垂体肿瘤或其他器质性疾病导致的PRL升高 特点：大多数仅轻度升高（ 100 ng/mL ），病程长，部分可自行恢复。 注意： 如月经紊乱伴PRL 100 ng/mL 者：应警惕微腺瘤的可能（10-15%可能为微腺瘤） PRL明显升高而无症状者：应判断是否为“巨分子PRL”（约占20%）,二、高泌乳素血症的治疗与效果,HPRL的治疗指针,微腺瘤在生长（7%可生长为大腺瘤） 大腺瘤 局
8、部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫 有临床症状：性欲减退、月经失调、不孕、泌乳、多毛、阳痿早泄、骨质疏松等,更重要的是处决于病人的需求！,治疗目标,控制高PRL血症 解除或控制肿瘤生长 恢复正常月经和排卵功能 恢复男性性功能 减少乳汁分泌 改善其他症状,治疗原则,随诊观察：仅有血PRL增高，无症状 药物治疗： PRL大腺瘤，浸润性大腺瘤或巨大腺瘤，无视野缺损 PRL微腺瘤伴有症状，首选药物治疗，可行手术治疗 手术治疗： 药物疗效不佳，不能耐受药物不良反应，拒绝药物治疗,1、药物治疗,适应症： 有症状：月经失调、溢乳、不孕、多毛、性欲减低、过早的骨质疏松、 微腺瘤：在生长（7可生长为大腺瘤）
9、大腺瘤：局部或向周围的侵蚀与压迫,治疗药物,多巴胺受体激动剂：溴隐亭、卡麦角林、诺果宁（培高利特）维生素B6,1）溴隐亭（佰莫亭）,作用：多巴胺受体激动剂 抑制功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高 效果：腺瘤体积越大，药物效果越好 PRL恢复正常：82 月经恢复正常：90 无效：10（6-8片/d无效耐溴隐亭）,溴隐亭用法：,初始剂量： 1.25mg/d开始，晚上服用 逐渐递增到治疗剂量（每周加1.25mg/d ） 治疗剂量：2.5mg10mg/d，分23次服用 维持剂量： 达到疗效后维持3-6个月，缓慢逐渐减量到最低有效剂量（ 1.25mg2.5mg/d） 每2个月左右减1次，每次减1.25m
10、g,2）卡麦角林,成分：长效多巴胺激动剂0.6mg相当于溴隐亭2.5 mg用法：0.25，Biw，最高达3mg/w从小剂量开始，逐渐加量每四周增加剂量次,3）诺果宁（培高利特）,成分：长效非麦角类DA激动剂 适用：对溴隐亭抵抗（15mg/d效果不满意）或不能耐受者 用法：0.075mg/d（相当于溴隐亭2.5mg）,药物副作用：5,恶心、眩晕和便秘：初始期出现，餐中服可减轻 体位性低血压、周围动脉痉挛：与剂量有关,4）维生素B,作用机制：在DA转化过程中起辅酶作用用法：100200mg Tid,药物治疗注意事项,药物只是使腺瘤可逆性缩小 长期治疗后腺瘤纤维化 停药后腺瘤会恢复生长 停药后高PR
11、L血症再现 治疗前有视野缺损者，药物治疗通常2周内可改善，无改善或部分改善治疗13周内复查MRI，决定是否手术治疗,药物治疗减量方法,减量应分2个月左右次 每次减量1.25mg 保持血PRL水平正常的最小剂量维持 每年随诊至少2次血PRL 维持期间一旦出现月经紊乱或PRL不能控制，应查找原因，重新调整剂量,药物治疗的随诊,随诊：每年2次以上 微腺瘤：血PRL正常，月经正常后原剂量维持36月可减量维持2-3年 大腺瘤：复查MRI，肿瘤已明显缩小，PRL正常后可开始减量维持5年 停药：如停药后血PRL水平又升高或出现症状，应查找原因，排除妊娠后可继续用药。,2、外科治疗,适应症：药物治疗外的选择
12、不能耐受或对多巴胺激动剂无反应者 有垂体肿瘤伴有精神病的患者 有压迫症状的PRL瘤患者 过去认为：应考虑手术治疗 现在认为：仍可药物治疗（可在几周内甚至24-72小时内视野有显著变化） 禁忌症：几无,手术并发症： 垂体功能低下： 损伤：血管神经、脑脊液外漏、颅底骨折等 手术成功关键： 手术者的经验 肿瘤大小：微腺瘤：60-90%（大腺瘤略低） 术后复发：20%,有其他激素分泌垂体腺瘤：,种类： 非泌乳素分泌垂体腺瘤 混合分泌垂体腺瘤 鉴别： 有其他激素的特征 阻碍下丘脑PIF到达垂体，PRL轻度升高 生长激素等肿瘤目前无药物治疗，必须手术治疗,无功能腺瘤：,肿瘤大小与PRL水平不成比例 阻碍下
13、丘脑PIF到达垂体 PRL可轻度升高，100ng/ml 溴隐亭也可以使这些患者的PRL下降，但肿瘤不能缩小，应手术治疗,3、放射治疗,放疗：不常规推荐 适应症：药物和手术治疗无反应切瘤体较大的患者的辅助治疗 方法：立体定向放射治疗（刀、直线加速器） 缺点：引起垂体功能低下的几率达90%， 常在放疗1年后逐渐发生。,三、泌乳素瘤的促孕和孕期管理,1、促孕治疗,基础治疗：以药物为主、必要时手术、不主张放疗 控制HPRL血症 恢复正常月经和排卵功能 减少泌乳及改善其他症状 促排卵治疗： 促排卵方法：同PCOS,促排卵治疗药物,克罗米芬： 用于溴隐亭治疗后，虽PRL已经下降，雄激素正常，但仍无排卵的希
14、望生育患者 方法：自然或人工周期的第五天开始服用，50-100mg/d，共5天 促性腺激素：用于手术或放疗所致的垂体功能降低,促孕治疗应注意的问题：,如溴隐亭治疗（4个月）后PRL已降至正常，但月经或排卵仍未恢复者，要排除其他原因。 如HPRL未控制，人工周期及促排卵治疗是无效的 服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠，不需人工流产，可在妊娠诊断后酌情停药,大腺瘤患者的促孕治疗：,应在药物治疗使肿瘤缩小至正常后才能妊娠 不主张妊娠前放疗（因很少能够治愈，还可导致长期的垂体功能低下） 整个孕期应持续给予甲磺酸溴隐亭 孕期有肿瘤增大明显或进展性的视野缺损者需重复MRI 分娩后需重复MRI,男性高泌乳素血症的促孕
15、治疗,药物治疗血PRL水平正常后： 勃起功能障碍改善 性欲低下改善 生精能力恢复 部分患者垂体瘤压迫导致促性腺激素功能障碍： 雄激素治疗,2、妊娠过程中管理的建议：,关于监测： 孕期周期性的复查PRL没有意义 视野检测和扫描只适应于有症状的患者 用溴隐亭治疗的垂体腺瘤患者孕期应严密随访 关于手术： 对溴隐亭无反应及视力进行性恶化时才考虑作经碟案的手术和尽早分娩 关于哺乳：没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长,溴隐亭对妊娠影响：,对于欲妊娠的妇女建议选择溴隐亭 建议在开始用多巴胺激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕 孕期将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 孕期过程中，如出现了有症状性肿瘤增大，可再次使用溴隐亭（优于手术减压） 当妊娠是主要目的时，应使用溴隐亭,妊娠对PRL瘤大小的影响：,妊娠刺激PRL细胞增生： MRI发现妊娠过程中垂体的体积可逐渐上升 妊娠末期血清PRL水平可上升10倍，超过200ng/ml （但不一定完全是垂体瘤分泌）,小结：,HPRL是临床常见病，对育龄妇女生育能力影响很大，应引起足够重视 HPRL临床表现异质性大，应规范诊断标准，重复测定泌乳素，行鞍区MIR判断是否存在泌乳素瘤 HPRL首选药物治疗，无论是微腺瘤还是大腺瘤，强调个体化 重视HPRL促孕治疗和孕期管理,
