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1、神经蛋白质组学 （Neuroproteomics）,检验医学院周 兰,硕士生学位课程：蛋白质组学第十一讲,本讲提纲,1 神经蛋白质组学概述 2 阿尔茨海默病（Alzheimer Disease,AD） 3 精神分裂症(Schizophrenia) 4 抑郁症（Depression） 5 小结,1 神经蛋白质组学概述 1-1 神经蛋白质组学的时代必然到来,1）揭示大脑奥秘和神经系统疾病机制的必要性和紧迫性 （1）脑科学是未解之谜最多的现代人体科学 （2）该系统主要疾病的发病机制不明,（1）脑科学是现代人体科学中未解之谜最多的领域“21世纪是脑科学时代”：最前沿、最热门的领域大宇宙：自然；人脑：小
2、宇宙 最需搭建的桥梁：左右脑之间的那一座 最应挖掘的宝藏：*“人脑功能尚有93 -95在沉睡，可能是世界最富饶的宝藏” *地球上，人类开发最少的神秘地域，就在我们头皮下的空间“爱因斯坦只是比常人多开发了百分之几的脑功能，就造成了相互之间的天壤之别”,http:/ 2011年11月25日,美博物馆首次展出爱因斯坦大脑切片,馆长：“展出目的在于让观众看看天才的大脑长成什么样，了解大脑及其生理机能。目前也不知道究竟哪部分大脑结构令爱因斯坦取得非凡成就。”“它们将展出一段时间，之后博物馆可能考虑借出这些切片用于神经学研究”,费城医学院穆特博物馆正在展出著名物理学家艾伯特爱因斯坦的部分大脑组织切片：46
3、片大脑切片，其中1片可借助显微镜细看,（1）脑科学：人体科学中未解之谜最多的领域,其挑战性在于：神经系统具有复杂的（亚）细胞结构、复杂的蛋白间相互作用，且大多数功能蛋白表达量极低例如：大脑有103 种以上的细胞类型 人CNSneuron（10%， 约1000亿个）neuroglia（90%） 人大脑皮层：约140亿个神经元 神经元胞体突起, 神经元之间的联系千丝万缕，其间信息往返穿梭，其复杂和精准的程度无与伦比神经元之间相互作用的方式主要为突触传递，103-104个突触/细胞仅一个脊髓前角运动神经元的胞体和树突表面就有1800个左右的突触小体覆着 103 种蛋白质/突触后密集区（Postsyn
4、aptic density,PSD） PSD：化学突触后膜上附着的圆盘状蛋白质结构，a multiprotein complex containing membrane proteins, signaling molecules and core PSD proteins. ：,复杂、神秘的宝藏,（2）该系统的主要疾病及特点,神经变性疾病：阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS)等 多发性硬化症(MS)：中枢神经系统炎性、多灶性、脱髓鞘为主的自身免疫系统疾病 精神疾病：已归入脑功能障碍（如抑郁症和精神分裂症） 颅内肿瘤：星形胶质细胞瘤、髓母细胞
5、瘤 癫痫和感染性疾病等 脑血管疾病：包括出血性和缺血性脑血管病，尤其缺血性脑血管病发病率、致残率高,以阿尔茨海默病（AD)为例 发生率高 病因和发病机制不清 缺乏客观、特异、敏感的指标，诊断难 缺乏特异性治疗措施 其致残（死）率高，给个人、家庭和社会带来严重负面影响目前：研究手段不能满足其基础和临床研究的需要,神经系统疾病的特点,1-1 Neuroproteomics时代必然到来,因此，迫切需要揭示：1）大脑活动的奥秘，以挖掘潜能2）神经系统疾病的发生发展机制3）寻找该系统疾病的特征性标志物4）发现该系统疾病治疗的靶标,以提高诊治水平和改善预后,1 神经蛋白质组学概述 1-1 神经蛋白质组学的
6、时代必然到来,1）揭示大脑奥秘和神经系统疾病机制的必要性和紧迫性 2）蛋白质组学时代已经到来，为从事神经系统生理和 病理的研究提供了技术平台（可行性）*HGP后，达成共识: 生命的复杂程度与蛋白质的多样性及其相互作用的复杂性有关*组学研究的技术平台已经建立并逐步完善中SO, Neuroproeomics时代必然到来,1-2 国外相关的组织和研究计划举例,1) Human Brain Proteome Project2) In University of California at Davis3) In Sweden,HUPO于2003年启动 负责人： Dr. Helmut E. Meyer(德
7、国) 主要致力于人脑变性疾病患者（AD, PD and Aging）以及相应动物模型的蛋白质组学研究http:/www.hbpp.org/,1）Human Brain Proteome Project (HBPP) or HUPO BPP,帕金森氏综合症（ Parkinsons Disease ，PD），震颤麻痹，头及四肢颤动、振摇，部分或全部肢体不能自主运动。,HBPP：is an open international project under the patronage（赞助） of HUPO that aims,（1） to analyze the brain proteome of
8、human as well as mouse models in healthy, neurodiseased and aged status with focus on AD and PD（2）to perform quantitative proteomics as well as complemantary gene expression profiling on disease-related brain areas and bodily fluids（3）to advance knowledge of neurodiseases and aging in order to push
9、new diagnostic approaches and medications（4） to exchange knowledge and data with other HUPO projects and national / international initiatives in the neuroproteomic field （5）to make neuroproteomic research and its results available in the scientific community and society,HBPP年会,2002 1st Versailles（凡尔
10、赛，法国） 2003 2nd Montreal（蒙特利尔，加拿大） 2004 3rd Beijing 2005 4th Munich（ 慕尼黑，德国） 2006 5th Long Beach（长岛，美国） 2007 6th Seoul（汉城，韩国） 2008 7th Amsterdam（阿姆斯特丹，荷兰） 2009 8th Toronto（多伦多，加拿大） 2010 9th Sydney（悉尼，澳大利亚） 2011 10th Geneva(日内瓦，瑞士9月5号）,除年会，还有频繁的专题研讨会,HBPP活动频繁（workshop，专题讨论会）,Creating a human brain pro
11、teome atlas-13th HUPO BPP Workshop March 30-31, 2010, Ochang, Korea Creating a human brain proteome atlas-14th HUPO BPP workshop September 20-21, 2010, Sydney, Australia. September 5th 2011 , The 17th HUPO BPP Workshop in Geneva（日内瓦）, Switzerland ( during the 10th HUPO World Congress ) The 19th HUPO
12、 BPP Workshop will take place in Essen, Germany on May 23rd & 24th 2013,The aims of the HBPP workshop,present recent sophisticated proteomics approachesdiscuss the future HUPO BPP roadmapfile a HUPO BPP wishlist,to seek to generate up to 500 quality-assured monoclonal antibodies against neuronal pro
13、teins, starting with membrane and synaptic proteins, and the plan is to provide antibodies cheaply to the research community ,2） In University of California at Davis,3）In Sweden,the group now has in excess of 700 rabbit polyclonal antibodies which have been used in tissue microarrays, using cores of
14、 various human tissues including cerebellar cortex and cerebellum www.proteinatlas.orgwww.proteinatlas.org/rodentbrain,1-3 中国的有关情况,1）资助机构 国家重点基础研究发展计划http:/ 国家高技术研究发展计划 国家科技支撑计划http:/kjzc.jhgl.org 国家自然科学基金http:/,2）若干蛋白质组学研究中心和 重点实验室相继成立,复旦大学蛋白质研究中心军事医学科学院蛋白质组中心中国科学院蛋白质组学重点实验室中国医学科学院蛋白质组学研究中心高等院校蛋白质组
15、学研究院（是由国内多所高校、临床单位和国内外有关公司联合建立的研究机构，是我国高校大规模打破学校界限，与国内外多方面力量联手，进军蛋白组学研究领域所采取的新举措）,重医生命科学院-蛋白质组学研究平台,AB SCIEX TripleTOFTM 5600系统在LC/MS/MS性能上获得创新性突破，独一无二地、在同一平台上集成了全面定性探索、快速全貌解析和高分辨定量的三种工作流程该系统同时具备以下特点：最高的检测灵敏度，高分辨率，至少5倍以上的高速采集AB SCIEX公司:是唯一且持续专注于质谱仪器的全球领导者；由合资公司Applied Biosystems /MDS Analytical Tech
16、nologies发展而来 ,3）研究单位和项目,（1）由重庆医科大学牵头，联合军事医学科学院、武汉大学生命科学院、中南大学4家获得国家重大科学研究计划项目（973）“抑郁症的蛋白质组学和多肽组学研究”，2009年正式启动由三个子课题组成 课题一 抑郁症动物模型的蛋白质组学和多肽组学研究 课题二 抑郁症的蛋白质和多肽组学研究 课题三 神经系统疾病继发抑郁的蛋白质组学和多肽组学研究（2）复旦大学-从事精神分裂症蛋白质组学等的研究 （3）军事医学科学院-脊髓损伤的蛋白质组学等的研究 （4）山东大学-脑脊液、癫痫等的蛋白质组学等的研究 （5）中科院药物所帕金森的蛋白质组学,1-3 研究材料,1) 脑组织（脑库）2）脑脊液（CSF)3) 细胞间液4）实验动物模型,
