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1、肿瘤分子靶向药物概述,绍兴市中医院 罗桢敏,内容提要,一、靶向治疗药物概述 二、靶向药物分类及代表药物简介 三、分子靶向药物面临的问题 四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测,一、靶向治疗药物概述,手术 局部治疗，射频，介入,放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞,化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞,靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径,免疫治疗 激发机体特异性免疫应答,肿瘤的主要治疗方式,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤,1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶,1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,2000s靶向治疗、诊疗个体化,1970s发现顺铂、阿霉素,传统化疗的缺点,非
2、特异性杀伤耐药 疗效达到平台 某些肿瘤治疗困难 毒副反应明显,自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。 美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。 目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项,1,2,3,4,选择性杀伤作用肿瘤细胞,具有更高的疗效，毒性更低,对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,对耐药性细胞的杀伤作用,靶向药物优点,靶向治疗,肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的
3、载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,靶向治疗层次,器官靶向,某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频热疗等。,细胞靶向,分子靶向,只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。,针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。,分子靶向治疗,在细胞分子水平
4、上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,具有生物相关性,在重要的器官和组织中无明显表达,是一种对恶性表型非常重要的大分子,能在临床标本中重复检测,与临床结果具有明显相关性,1,2,3,4,5,理想的肿瘤靶点,人类肿瘤的EGFR表达情况,肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 4
5、0 - 80% 前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌 14 - 90% 结直肠癌 45 - 80% 胃癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌 35 - 60% 头颈癌 70 90%,高表达通常与以下有关:浸润转移 疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒,理想的靶向抗肿瘤药物,与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应,二、靶向药物分类及代表药物简介,FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体,目前常用小分子靶向药物,小分子表皮生长因子
6、（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼 Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼,目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物,不同抗肿瘤药物作用机制,（一）分子靶向治疗药物分类,目前尚无统一分类标准 按照分子量大小分类1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米,靶向药物的分类,细胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性
7、 HMK1275 细胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ 信号转导通路 ：PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615Ras途径 ：EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 MAPK ：R115777, BAY 43-9006 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子 Angiostatin,Endostatin 肿瘤转移、侵袭 ：基质金
8、属蛋白酶(MMP) Marimastat 肿瘤耐药 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 致病基因 ：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重组、基因敲除 其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子,1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。 从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作
9、用。 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。,单克隆抗体的组成成分,早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。 近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65，人源化抗体含95，人型抗体含100的人蛋白。 抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即莫单抗(-momab)为鼠源性、昔单抗(-ximab)为嵌合型、珠单抗(-zumab)为人源化、 目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。,单
10、克隆抗体的结构,单克隆抗体分类,抗肿瘤单抗分两类： 1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等； 2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。,单抗的
11、结构特点,体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； 分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； 所携带的弹头脱离后，可较快被清除； 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； 能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。,单克隆抗体抗肿瘤机制,单克隆抗体药的合理应用原则,1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。 2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，甚至并发肺部感染。 3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。 4）注意单克隆抗体综合征。,单克隆抗体药的合理应用原则,5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过
12、敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。 6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。 7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。 8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。,单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题,1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应； 2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障； 3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵； 4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。,（二）、代
13、表药物临床应用,利妥昔单抗(Rituximab、美罗华) -抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,利妥昔单抗,1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 CD20 阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱
14、、强的松）8 个周期联合治疗。,临床适应症,1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。 酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。 此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化疗的耐药性有关。 对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。,蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并产生多种生
15、物学效应，调节细胞的生长、分化、黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病相关。 人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚家族共32种为非受体型。,表皮生长因子受体（EGFR）简介,EGFR-TK是RTK家族的成员，其介导的细胞信号通路在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。 EGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想靶点。,2002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的三分之一。 抑制剂的
16、化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激酶也不相同。 第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮生长因子酪氨酸激酶抑制作用已获得临床研究支持。但临床应用中发现，此类药物有效率仅为9-18 ，而且会引起肿瘤细胞的耐药。 因此，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果,细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。基于这一原因，目前研发热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。 近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。,
