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1、2015年度,中山大学药学院 刘培庆 2015年12月15日,心血管药理讲座,从细胞因子及能量代谢角度研究慢性心力衰竭治疗的新靶点及干预策略,主要介绍内容,一、研究慢性心衰治疗新策略的必要性 二、改善心肌能量代谢-治疗心衰的关键 三、新策略及靶点：细胞因子、能量代谢与心力衰竭 四、 TNF-及其受体心衰的治疗靶点及希望？ 五、抑制TNF-与 TNF-R1的结合活性的合成的优选多肽Pep3治疗心衰效果评价 六、进一步研究思路,2,世界卫生组织08年10月发布了全球疾病状况 的最新评估报告，心血管疾病是当前导致 人类死亡的最主要原因。,一、研究慢性心衰治疗新策略的必要性,心血管疾病的主要死亡原因心
2、力衰竭,发病率高：国内患病率0.8%0.9%，患者约1200万,而 且每年呈现50万递增的趋势；预后差： 每年死亡20万，五年死亡率50；费用大： 在欧美，治疗费用占整个卫生支出的2%，是肿瘤的2倍。,死亡,代偿期,失代偿期,恶化期,结构和功能的改变-重塑,高血压，冠心病 遗传，心肌病 瓣膜病，先心病,*,*,*,*,心力衰竭,心力衰竭的诱因和病理过程,4,研究背景,分子机制,跨膜信号传递,胞外刺激,基因表达活化,细胞形态、功能改变,CARDIAC HYPERTROPHY: The Good, the Bad, and the Ugly. Annu Rev Physiol, 2003.,激素、
3、药物、 神经递质,膜受体,第二信使Ca2+,离子通道,活性肽,心力 衰竭,心律失常,线粒体活性氧,心脏病相关基因,活性肽,(1),(1),心 力 衰 竭,心力衰竭可能的发展基础,7,First Step,Ref: Webster,MD,PhD:Acne . Dermatol 1996,8:237-268,慢性心衰治疗理念的进步,70年代：改善血流动力学紊乱：强心、利尿、扩血管,任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。 增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。,Neubauer S. N Engl J Med, 2007, 356:
4、1140-1151.,二、改善心肌能量代谢-治疗心衰的关键,调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略,心脏耗能位居所有器官之首，每天消耗6kg ATP，搏动约 10 万次，向全身泵出 10 吨血液。心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能，为心脏收缩和舒张提供能量。若能量产生和利用的效率发生改变，心脏便会出现功能障碍。,心脏的能量代谢,2、糖酵解（极少）,正常心肌的能量代谢,ATP来源,正常心肌的能量代谢,正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用,丙酮酸,葡萄糖,脂肪酸,糖酵解,脂酰CoA合成酶,乙酰CoA,丙酮酸脱氢酶 （PDH）,有氧状态,脂酰CoA,脂酰CoA,-氧化
5、,三羧酸 循环,CO2 + NADH,Mitochondria,cytoplasm,Blood,肉毒脂酰转移酶（CPT）,正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化,线粒体外膜,线粒体内膜,Q,H+,H+,H+,O2,H2O,H+,ATP合酶,ADP + Pi,ATP,NADHH,NAD,FADH2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸氧化,Mitochondria,2004年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。,Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226,心肌代谢重构（metabolic remodeling）,由心肌细
6、胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。,脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。,Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931.Paolisso G, et al. Metabolism, 1994, 43: 174179.,衰竭心肌的能量代谢,FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速， 心肌细胞处于代偿状态。,心衰早期,心衰晚期,脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱。 PDH和CPT-1活性改变 脂肪酸氧化的基因表达下调,
7、Bilsen MV. Cardiovasular Res. 2009, 81:420-428,衰竭心肌的能量代谢,ATP产生减少，心肌收缩、舒张功能障碍,Ide T, et al. Circ Res, 2001, 88:529-35. Quigley AF, et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55. Casademont J, et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.,衰竭心肌的能量代谢,线粒体内膜ANT蛋白表达下降,cytoplasm,ATP,ADP +,线粒体 肌酸激酶,+ 肌酸（Cr）,磷酸肌酸（PCr）,衰竭心肌的能量代谢,P
8、PAR调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子。 PPAR基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低，而转基因鼠心肌脂肪酸氧化增强。 研究发现，心衰患者心肌组织PPAR的表达较正常心肌组织下降54，PPAR受损可能导致心肌能量匮乏。,Karbowska J, et al. Cell Mol Biol Lett, 2003, 8:49-53,衰竭心肌能量代谢的基因调节,重要的核受体转录因子-PPAR ,外源性配体（调脂药）,内源性配体 （长链脂肪酸）,PPAR,PPRE,脂肪酸氧化（FAO）基因,CD36/FAT FABP FACS mCPT-1 MCAD, LCAD UCP3,细胞核,PPAR,衰
9、竭心肌能量代谢的基因调节,Stanley WC. Physiol Rev. 2005, 85:1093-1129,重要的核转录共活化因子PGC-1,衰竭心肌能量代谢的基因调节,可与PPAR等多种核转录因子结合,Zhou SG, Liu PQ*（刘培庆，通讯作者）.Proteomic Analysis of Hypertension-Induced Left Ventricular Hypertrophy by Two-Dimensional Difference Gel Electrophoresis and Mass Spectrometry“ J Proteome Res, 2006,5(
10、11):2901-2908 (IF 6.92),23, SHR与2k2c RHR心肌肥大大鼠心肌组织蛋白组学研究,发现了18个差异表达蛋白，其中12个是能量代谢密切的酶，如-烯醇化酶、短链脂酰辅酶A 脱氢酶、NADH 脱氢酶亚复合体10、谷胱甘肽-s-转移酶等,研究基础,研究了NAD合成的限速酶在心肌肥大中点变化及调控机制 Nmnat2 protects cardiomyocytes from hypertrophy via activation of SIRT6. Nmnat3 protects cardiomyocytes from hypertrophy via activation o
11、f SIRT3.,NAD+的生物合成,尼克酰胺磷酸核糖基转移酶（Nampt）和烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶（Nmnat）对NAD+的合成起到了关键的催化作用。,NAD+的转运及细胞分布,NAD+主要存在三个不同的细胞池：1）细胞质池，2）线粒体池和3）细胞核池。,Cai Y, Liu PQ * (刘培庆，通讯作者). Nmnat2 protects cardiomyocytes from hypertrophy via activation of SIRT6. FEBS Lett. 2012 ;586(6):866-74,27,证明了PPAR、NFATc4及 GATA-4之间相互作用在心肌肥大
12、中的意义,证明了PPAR、NFATc4及 GATA-4之间相互作用在心肌肥大中的意义。,29,Le K, Liu P* (刘培庆，通讯作者). PPAR activation inhibits endothelin-1-induced cardiomyocyte hypertrophy by prevention of NFATc4 binding to GATA-4. Arch Biochem Biophys. 2012 ;518(1):71-8,30,心衰过程中转录调控因子PGC-1、 RIP140 表达与能量代谢关键指标的关系,31,Chen Y, Liu P * (刘培庆，通讯作者).
13、 Roles of transcriptional corepressor RIP140 and coactivator PGC-1 in energy state of chronically infarcted rat hearts and mitochondrial function of cardiomyocytes. Mol Cell Endocrinol. 2012 ;362(1-2):11-8,PGC-1、 RIP140 的转录调节涉及到多个能量代谢相关基因,32,增加线粒体生物合成,NRF(核呼吸因子)PGC-1-PPAR,线粒体生物合成,。,此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体
14、供能的枢纽,心肌代谢疗法底物的调节,Jennifer G. Duncan and Brian N. Finck,The PPAR-PGC-1 Axis Controls Cardiac Energy Metabolism in Healthy and Diseased Myocardium,PPAR Research, 2008,心肌代谢的争议与思考,脂肪酸,心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？ 脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。 心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？ 心衰 心肌代谢 心衰,代谢重构在心衰治疗中的意义,拮
15、抗神经体液：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂 心衰缺能底物的调节：1）增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（Trimetazidine,TMZ)2）抑制脂肪酸氧化：L-卡尼丁(L-carnitine)3）增强呼吸链功能：辅酶Q104）补充磷酸肌酸5）Potential therapy: promote mitochondria biogenesis,三.新策略及靶点 细胞因子受体、能量代谢调控？,心衰过程中增高的细胞因子、神经激素及生长因子形成网络，其错综复杂的网络调节紊乱决定了心衰病理过程的复杂性，针对某一靶点或单一环节的药物往往难以起到理想的治疗心衰效果。 靶向
16、细胞因子受体及心肌能量代谢关键环节的药物具有重要的研发前景，心衰新靶点的干预正在成为治疗心衰的希望。,37,Ardehali H, et al Eur J Heart Fail. 2012 ;14(2):120-9.,经典的神经-体液因素,肾素血管紧张素醛固酮系统 交感神经系统 内皮素系统胰岛素抵抗 细胞因子和生长因子,血管平滑 肌细胞,免疫细胞,肥大 凋亡 舒缩,增殖 胶原的合成和分泌 合成细胞因子调控心肌细胞,血管生成 炎症反应 调节心脏微循环,炎症反应,细胞因子网络与炎症反应通路,引自:Sun SC. The noncanonical NF-B pathway. Immunol Rev. 2012, 246(1):125-40,
