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1、第二十二章 解热镇痛抗炎药,学习内容和要求,1.掌握：阿司匹林的药理作用、作用机制、临床应用及主要不良反应； 2.熟悉：对乙酰氨基酚、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、布洛芬等作用特点。 2.了解：发热、炎症、疼痛的发生机制。,解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数（苯胺类除外）还有抗炎抗风湿作用的药物。 鉴于其抗炎作用与糖皮质激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始国际上将这类药物归入非甾体类抗炎药类（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,（一） 概 念,一 解热镇痛抗炎药的基本作用,（二）发展历史,1875年，
2、水杨酸钠(sodium salicylate)，最早用于治疗风湿和痛风；1893年,法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，商品名aspirin), 保留了sodium salicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。 1946年，对乙酰氨基酚（acetaminophen），目前仍然在临床应用。1963年，吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。近年来，选择性COX-2抑制剂研究的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮，如塞来昔布 尼美舒利,通过抑制花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶（
3、cyclo-oxygenase, COX)而抑制前列腺素(prostagladins, PGs)的合成,从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。,（三）NSAIDs药理作用机制,Cox-1(固有型)和Cox-2(诱生型),COX 概念,花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2(血小板、胃肠粘膜、肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,【解热作用及机制】： 1.作用特点：降低发热者的体温，使病人的体温恢复至正常,而对正常人的体温
4、没有任何影响。,（五）NSAIDs的药理作用,2、人体正常体温调节,冷敏神经元,热敏神经元,37,产热效应器 如内脏、骨骼肌,散热效应器如皮肤、汗腺,产热,散热,37左右,体温调节中枢,低温 冷刺激,高温 热刺激,体温调定点,2. 发热及NSAIDs解热机制: 病原体及其毒素等外源性致热源进入机体 刺激中性粒细胞(单核细胞 巨噬细胞)产生与释放内热源(细胞因子如：IL-1、 IL-6、TNF等)进入中枢内热源作用于下丘脑前部环加氧酶COX-2 前列腺素(PG)合成与释放PG作用于体温调节中枢, 使体温调定点上调至37以上 产热，散热体温,解热镇痛抗炎药,PG合成减少,体温调定点恢复至正常,散热
5、增加 产热减少,体温降至正常,（）,解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢的PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成和释放，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。,？：有实验证明，将微量PGs尤其是PGE2注入动物脑室内，动物也会发热；那么，我们对其使用解热镇痛抗炎药，动物的体温会降至正常么？为什么？,4.解热镇痛药与氯丙嗪对体温的作用,说明：发热是机体的一种防御性反应，发热刺激了机体的免疫系统，使其消除病菌和抵抗病菌侵袭的能力增强；另外，不同的热型又是诊断疾病的依据。因此，一般的发热不必急于使用解热药。但体温过高或持久发热会消耗体力，机体
6、防御感染能力反而下降，同时引起头痛、失眠、谵妄、昏迷、惊厥，严重者可危及生命，所以高烧时应适当应用解热药来缓解症状。,【镇痛作用】：1.作用特点： 、中等强度镇痛作用，对慢性钝痛镇痛效果好（如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等）；对严重创伤性剧痛、急性锐痛和内脏绞痛无效。、不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。,2.镇痛机制：,组织损伤、炎症或过敏 局部细胞生成和释放一些化学物质 致痛物质 PGs （缓激肽、组胺、5-） （PGE1、PGE2、PGF2） 致痛 痛觉增敏感觉神经末梢 致痛 局部疼痛,解热镇痛抗炎药,（）,（COX-2）,解热镇痛药和阿片类镇痛药的特点,【抗炎抗风湿作用】：1
7、.作用特点：除苯胺类药物外，大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效，是抗炎抗风湿的首选药物。只是对症治疗，不能对因治疗。,解热镇痛抗炎药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 红、热、肿、痛 （红斑、水肿、疼痛 ）,明显的控制关节炎的症状,2.作用机制:,增强致炎致痛,COX2,致炎致痛,致炎致痛,抗炎机制: PG是参与炎症反应的重要生物活性物质，它们不仅能使血管扩张，通透性增加，引起局部充血，水肿和疼痛，还能增强缓
8、激肽等的致炎作用。NSAIDs通过抑制PGs合成而产生抗炎作用.,非甾体类抗炎药和糖皮质激素药的特点,解热镇痛抗炎药临床药理学特点,起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病发展；立即停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等；不是病因性治疗药 NSAIDs引发的药物不良反应占所有药物不良反应的1/3,（四）药 物 分 类 非选择性COX-2抑制剂 1. 水杨酸类-阿司匹林 苯胺类-对乙酰氨基酚 吡唑酮类-保泰松 羟基保泰松 4. 其他有机酸类-吲哚美辛 布洛芬 双氯芬酸 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布 尼美舒利,主要有： 水杨酸、水杨酸钠、乙酰水杨酸等。,水杨
9、酸刺激性大，仅作外用，有抗真菌和溶解角质作用；本类药物中最常用的是后者即阿司匹林。,（一） 水杨酸类,阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。 【作用及应用】 解热镇痛：有较强的解热、镇痛作用（常用剂量0.30.6g/次，3次/日），也可配成复方（APC、去痛片）；用于感冒发热，增强散热过程使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。用于轻、中度疼痛，尤其是炎性疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等；对于急性锐痛、严重剧痛、内脏绞痛无效。用于解热用量不宜超过3天,镇痛不宜超过5天。,阿司匹林,2. 抗炎抗风湿：大剂量（最好用至最大耐受量即口服3-4g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，能明
10、显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛，是临床上治疗该病的首选药。可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解；由于控制急性风湿热的疗效迅速而确切，故也可用于鉴别诊断急性风湿热。,长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，为保证用药的有效性与安全性，剂量应渐增，并应根据患者用药后的反应及血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间，并在治疗过程中经常调整剂量。,3.影响血栓形成：抗血小板聚集，影响血栓形成(小剂量)，主要是通过抑制血小板内的环氧酶而抑制TXA2(血栓素)的生成。临床常采用小剂量用于血栓的预防，小剂量(40mg80mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响,用以
11、防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病，降低其病死率和再梗死率。,抗血小板聚集作用小剂量阿司匹林 （40mg/日）可抑制血小板聚集,阻止血栓形成。故可用于预防血栓形成，治疗冠状动脉硬化性疾病、心肌梗死术后有血栓形成倾向者。大剂量则促进血栓形成。,血小板膜磷脂,环氧酶（COX-1）,花生四烯酸,环内过氧化物 （PGG2、PGH2）,引发血小板聚集,血小板释放二磷酸腺苷ADP,血栓素 TXA2生成,解热镇痛抗炎药 (小剂量),（）,血栓素合成酶,促进血栓形成,磷脂酶A2,血栓素 TXA2合成,血小板不能聚集,血栓不易形成,促进,血小板释放ADP ,血管壁内皮细胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸
12、,环内过氧化物（PGG2 PGH2）,前列环素合成酶,前列环素 PGI2,抑制血小板聚集,抑制血栓形成,解热镇痛抗炎药 (大剂量),（）,环氧酶（COX-1）,前列环素 PGI2合成,易发生血小板聚集,血栓易形成,小剂量NSAIDS抑制血小板中的环氧酶（COX-1），使TXA2的合成减少，抑制血小板聚集，阻止血栓形成。 大剂量NSAIDS则抑制血管壁内皮细胞的环氧酶（COX-1）， 使PGI2的生成减少，使其抑制血小板聚集的作用减弱，这样反而又可促进血栓的形成。 原因：血小板内的环氧酶对小剂量NSAIDS更为敏感。 临床用药时剂量的选择。阿司匹林50mg+潘生丁150mg,4. 其他：因可自胆
13、道排泄，降低胆道内的PH值，松弛胆道括约肌，可用于治疗胆道蛔虫病； 大剂量阿司匹林能抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄,也可用于治疗痛风；最新研究表明，脑内COX-2过表达与阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)有关，可试用100mg/日治疗；血中TXA2/PGI2比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关，亦可试用40100mg/日防治。,体内过程： 吸收:阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度； 分布:阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸，以水杨酸盐的形式存在；水杨酸盐与血浆蛋白的结合率为80-90%，游离型水杨酸盐迅速分布至全身组织，并
14、可进入关节腔、脑脊液、乳汁、胎盘。 代谢:水杨酸盐主要经过肝药酶代谢，小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时； 排泄:主要以代谢产物的形式经肾脏排泄，排泄量与尿液的PH值有关，酸性尿促进重吸收，碱性尿液增加排泄。,【不良反应 】 胃肠道反应： 上腹部不适、恶心、呕吐 口服对胃黏膜的直接刺激作用 抗风湿剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。 因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。饭后服用或者选用肠溶片，可减轻或避免胃肠反应。胃溃疡禁用。,凝血障碍：使出血时间和凝血时间延长，易引起出
15、血。小剂量长期使用可抑制血小板聚集；大剂量或长期服用，可抑制肝脏合成凝血酶原。可用维生素K防治。出血倾向者（肝功能损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症）禁用；手术前1周停药。,3.过敏反应: 少数患者可出现荨麻疹和血管神经性水肿，罕见过敏性休克和“阿司匹林哮喘”；研究认为：1、本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成，而PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起的支气管收缩；2、COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加，而白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。,水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过
16、度呼吸而引起酸碱平衡失调，甚至精神错乱。需立即停药，静滴碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以碱化尿液促进水杨酸排泄。 5.瑞夷综合征：患病毒感染性发热的儿童和青少年服用阿司匹林，可出现严重肝损害合并脑病，虽少见但可致死；青少年病毒性感染患者禁用；儿童忌用，可用对乙酰氨基酚代替。,药物相互作用,阿司匹林,置换血浆蛋白中的,双香豆素类抗凝血药,甲苯磺丁脲类降血糖药,糖皮质激素类,出血,低血糖反应,诱发溃疡,阿司匹林,甲氨蝶呤从肾小管分泌排泄,阻碍,增强其毒性,呋塞米、青霉素与阿司匹林竞争肾小管分泌,水杨酸蓄积中毒,（二） 苯胺类,非那西丁（Phenacetin），仅用于复方。 对乙酰氨基酚（Acetaminophen, Tylenol)，是非那西丁的体内活性代谢产物又名扑热息痛，是本类药的常用药物。,
