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1、2010年版GMP附录确认与验证蒋俊明 2015-07,Confidential Information,第一章 范 围,第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。 解析：新修订药品GMP第七章确认与验证中提及的“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等确认与验证活动。 验证与确认的区别？,Confidential Information,第二章 原 则,第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 解析1：产品生
2、命周期包括产品开发、技术转移、商业化生产与产品退市。 解析2：风险评估结果通常指的是关键性评估结果；只有评估出来的关键要素才是需要确认和验证的。 解析3：确认与验证的广度和深度？ 所有影响药品质量的所有因素，直接因素和间接因素。 解析4：有关操作指什么？,Confidential Information,第三章 验证总计划,第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。 解析1：明确了所有的确认与验证活动都应该事先计划，并强调了关键要素要详细说明。,Confidential Information,Confidential Informa
3、tion,第三章 验证总计划,第四条 验证总计划应当至少包含以下信息：（一）确认与验证的基本原则；（二）确认与验证活动的组织机构及职责；（三）待确认或验证项目的概述；（四）确认或验证方案、报告的基本要求； （五）总体计划和日程安排；（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；（八）所引用的文件、文献,Confidential Information,第三章 验证总计划,第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。 解析：如果是大型项目，如建造多个新厂房等，最好的办法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。因为一个大型项目包含
4、若干建筑，由于工程进度、厂房功能不同，只编制一份验证总计划不能清晰描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。,Confidential Information,第四章 文 件,第六条 确认与验证方案应当经过审核和批准。确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。 解析1：如何确定关键要素和可接受标准。 第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。 解析1：规避供应商或第三方提供的验证服务带来的潜在风险。,Confidential Informa
5、tion,第四章 文 件,第八条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果，撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差进行评估，必要时进行彻底调查，并采取相应的纠正措施和预防措施；变更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认或验证报告应当经过书面审核、批准。 解析：本条描述了确认或验证报告的基本要求，确认和验证的本质是文件化的证明，所以其文件属性十分重要。在确认或验证过程中出现的偏差和变更都是风险信号，需要进行风险评估。,Confidential Information,第四章 文 件,第九条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的
6、确认或验证报告得到批准，或者确认或验证活动符合预定目标并经批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。 上一阶段的确认或验证活动中不能满足某项预先设定标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。 解析：本条描述了确认或验证分阶段进行的基本要求。从风险控制的角度讲，严格阶段控制可以规避前一阶段的风险非预期地带入下一阶段从而影响目标的达成；如果出现上一阶段有偏差或未达到预期标准，就需要进行风险评估，以确保非预期的风险得到控制。,Confidential Information,第四章 文 件,第十条 当验证结果不符合预先设定的可
7、接受标准时，应当进行记录并分析原因。企业如对原先设定的可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终的验证结论。 解析：当验证结果不符合预先设定的可接受标准时，从风险管理的角度讲，可能有两个原因，一是本身风险控制措施制定的不合理或者其可接受标准设定不合理，二是验证过程中出现了异常。这两种情况都会带来可能在风险评估的时候未涉及到的风险，所以需要特别注意，需要对这两种可能的情况进行重新的风险评估作为前面的风险评估补充后再下验证结论。不符合预先设定的可接受标准可能会有两种做法，如果是风险控制措施本身制定不合理的或者其标准不合理的，就需要进行调整，但需要确保调整后的标准不会带来新的风险；如果是验证过程中
8、出现异常的，可能需要重新进行验证，并出具偏差报告。,Confidential Information,第五章 确 认,第一节 设计确认 第十一条 企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。 解析：本条强调了用户需求（ UR）的基本要求，在确认中用户需求用用户需求说明（ URS）来体现，设备验证的源头就是 URS，企业需要根据 URS 进行设计，以后所有的工作都是为了证明设计时符合 URS的，这些工作可以统称为设计审核。 第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。 解析：此条明确了设计确认的目的是证明设计符合用户需
9、求。从确认的具体操作来看要降低设计确认中漏项的风险，最好的方式就是对用户需求进行逐条确认，确保每条用户需求都 在设计上能够得到满足，也从另外一个角度体现了质量源于设计的理念。,Confidential Information,Confidential Information,Confidential Information,第五章 确 认,第二节 安装确认 第十三条 新的或改造的厂房、设施、设备需进行安装确认。 解析：此条界定了安装确认的范围，注意是“新的或改造的”需要安装确认。 第十四条 企业应当根据用户需求和设计确认中的技术要求对厂房、设施、设备进行验收并记录。安装确认至少包括以下方面：（
10、一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。 此条对验收进行了规定，验收的依据时用户需求和设计确认中的技术要求。对安装确认的最基本的内容进行了规定，但是在实际确认时需要从风险的角度对关键要素进行确认。,Confidential Information,第五章 确 认,第三节 运行确认 第十五条 企业应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。运行确认至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。（二）试验/测试应在一种或一组运行条件
11、之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。 解析：此条对运行确认做了最低要求，首先运行确认的目的是证明厂房、设施、设备符合设计标准，最差条件的测试主要是基于风险的考虑，所谓的最差条件也就是设备运行可能带来风险最大的条件，如果这个风险最大的条件都能满足要求，就意味着设备在其他条件内也能满足要求。 第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训。,Confidential Information,第五章 确 认,第四节 性能确认 第十七条 安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验
12、证结合进行。 解析：此条规定性能确认开展的时机，首先必须在安装和运行确认完成并符合要求后方可进行，从风险的角度讲，只有设备设施安装调试运行确认好后才能最大限度保证性能确认的成功。 第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试；应当评估测试过程中所需的取样频率。 解析：强调了要在测试过程中评估所需的取样频率，从风险的角度理解，这里的取样频率反映的是风险的可检测性，在性能确认时可以根据一定取样频率来评估可检测性，并制定可以接受的日常生产的取样频率。,Confidential Information,第六章 工艺验证,
13、第一节 一般要求 第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 解析：此条对工艺验证的定义以及主要内容进行了规定。 工艺验证主要有两个目的：一是证明生产工艺按照规定的工艺参数能够生产出符合预期用途和注册要求的产品。二是要确保工艺始终处于验证状态。 从风险的角度理解，所有风险控制措施验证有效后还需要定期进行风险回顾确保这些控制措施持续有效。,Confidential Information,第六章 工艺验证,
14、第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 条实际规定了工艺验证的几个关键点：关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。,Confidential Information,第六章 工艺验证,第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 解析：此条对工艺验证开展的方式进行了规定，新的生产处方或生产工艺
15、进行首次工艺验证时是相对风险最大的，如果不涵盖所有规格有可能潜在的问题不能被发现并导致后续潜在的质量风险。 第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 解析：工艺验证批的批量与预定的商业批的批量一致可以最大限度规避因批量变化带来的潜在风险，这里的一致潜在意思可以理解成风险最小，但并没有强制要求一样。,Confidential Information,第六章 工艺验证,第二十三条 工艺验证前至少应当完成以下工作：（一）厂房、设施、设备经过确认并符合要求，分析方法经过验证或确认。（二）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训。 （三）用于工艺验证批次生产的关键物料
16、应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 解析：此条规定了工艺验证的前提条件，由于工艺验证侧重于对关键质量属性和关键工艺参数进行验证，所以所有可能影响关键质量属性和关键工艺参数的其他关键要素（来源于工艺风险评估）都必须在工艺验证之前得到确认。,Confidential Information,第六章 工艺验证,第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 解析：工艺验证批数和取样计划的选择，从风险的角度讲属
17、于通过一定数量的批次的数据来预测风险的可能性和通过取样计划来评估风险的可检测性。,Confidential Information,第六章 工艺验证,第二十五条 工艺验证方案应当至少包括以下内容： （一）工艺的简短描述（包括批量等）； （二）关键质量属性的概述及可接受限度； （三）关键工艺参数的概述及其范围； （四）应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述； （五）所要使用的主要的设备、设施清单以及它们的校准状态； （六）成品放行的质量标准； （七）相应的检验方法清单； （八）中间控制参数及其范围； （九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。,
