卡巴他赛说明书-140920

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1、化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#1 资料 5# 药品说明书目录5.1 说明书样稿 25.2 起草说明 13参考文献 13化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#2 5.1 说明书样稿核准日期：年月日 修改日期：年月日卡巴他赛注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】 通用名称：卡巴他赛注射液 汉语拼音： KabatasaiZhusheye 英文名称： Cabazitaxel Injection 【成份】 本品活性成份：卡巴他赛 化学名称：(2,5 ,7 ,10,13)-4-乙酰基 -13-(2R,3S)-3-( 叔丁氧基羰基 )氨基-2-羟基 -3-苯丙酸 )-1

2、- 羟基-7,10-二甲氧基 -9-氧代-5,20-环氧紫杉烷 -11-烯-2-苯甲酰氧基 化学结构式：分子式： C45H57NO14 分子量： 835.93 辅料：聚山梨酯80 和柠檬酸【性状】 本品为无色至黄色澄清油状液体。【适应症】 卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素 难治性转移性前列腺癌患者的治疗。【规格】 卡巴他赛注射液： 1.5mL：60mg； 注射用稀释剂： 5.7mL 的 13%（w/w）乙醇溶液。【用法用量】 （1）一般剂量信息 本品个体剂量按体表面积 （BSA） 25mg/m2的剂量 1 小时内静脉输注， 每 3 周 1 次， 在治疗期

3、间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg。 治疗前推荐术前用药 见用法用量（ 3）。化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#3 本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设施 齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。 在给药前，本品需稀释两次见用法用量（ 5）。 不能使用聚氯乙烯（ PVC）输液容器和聚氨酯（ PU）输液器材制备卡巴他赛输液及 给药见用法用量（ 5）。（2）剂量调整 当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至20mg/m2。 表 1 患者发生不良反应时剂量调整毒性剂量调整尽管使用包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等 合适的药物，但长时间（超过1 周）中

4、性粒细胞 减少等级 3推迟治疗，直到中性粒细胞数1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用 G-CSF 作为二级预防。中性粒细胞减少性发热推迟治疗，直到改善或恢复且中性粒细胞计数1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF 作为二级预防。 尽管使用适当的药物治疗以及补充液体和电解 质，但腹泻或持续性腹泻3级推迟治疗，直到改善或恢复，然后减少本品剂量 至 20mg/m2。按 20mg/m2剂量给药，如果患者持续发生上述任何不良反应，应停止治疗。（3）术前用药 为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛30 分钟前应先静脉注射下面药 物： 抗组织胺剂（右氯苯那

5、敏5 mg 或苯海拉明 25mg 或等剂量抗组织胺药） 。 皮质甾体（地塞米松8 mg 或等剂量的甾体）。 H2 受体拮抗剂（雷尼替丁50mg 或等剂量的 H2 受体拮抗剂）。 假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。（4）给药注意事项 卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考虑 使用密封装置和个人防护设备（如手套） ，并拟定操作程序。 如果卡巴他赛注射液、 第一次稀释溶液、 第二次稀释溶液 （最终溶液）与皮肤接触， 立即用肥皂水彻底冲洗。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最 终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。（5）使用指导 聚氯乙烯（

6、PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于卡巴他赛静脉输液的制备及 给药。 混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；本品在给药前需稀释两次；请遵循下面的 制备指南，操作不当可能导致药物过量。见药物过量 。 制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。 检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。 步骤 1-第一次稀释 每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得10mg/mL 溶液。 抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。抽走注射器 和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少45 秒，以确保药物和稀释剂完全混合，不 要振摇

7、。 将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗粒，在继续制备之化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#4 前不要求泡沫完全消失。 给药前初始稀释溶液 （卡巴他赛 10mg/mL） 需要进一步稀释。 第二次稀释应立即 （30 分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤2。 步骤 2-第二次（最终）稀释 使用刻度注射器，在不含PVC 且装有 0.9%氯化钠或 5%葡萄糖输液的 250mL 无菌 容器中，将步骤 1 中 10mg/mL 溶液进一步稀释。如果需要的剂量超过65mg，使用更大 体 积 的 输 液 容 器 稀 释 ， 使 浓 度 不 超 过0.26mg/mL 。 最 终 静 脉

8、输 液 浓 度 应 为 0.10mg/mL0.26mg/mL。卡巴他赛不能与其他药物混合。 抽走注射器后倒置袋子或瓶子， 彻底混合最终输液。 最终输液（在 0.9%氯化钠溶液或 5%葡萄糖溶液中）室温下须在8 小时内（含 1 小时输 液时间）或冷藏条件下24 小时内（含 1 小时输液时间）用完。最终的输液为过饱和溶 液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。给药前检查可见异物、 是否结晶和颜色变化。如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生沉淀，应丢 弃。应丢弃任何未使用的部分。（6）给药方法 室温下本品的最终输液应在1 小时内静脉输注。 给药时用标准孔径0.22m 在线过滤

9、器（简称0.2m 滤器）过滤。 本品最终输液应立即使用；在特殊贮存条件下可以延长，如室温下8 小时（含 1 小 时输液时间）或冷藏条件下24小时（含 1 小时输液时间） 见用法用量（ 5）。【不良反应】 下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。 中性粒细胞减少 见注意事项（ 1）。 过敏反应 见注意事项（ 2）。 胃肠道功能紊乱 见注意事项（ 3）。 肾功能衰竭 见注意事项（ 4）。（1）临床试验 因临床试验在各种不同条件下进行，所观察到的不良反应发生率不能与其他试验的 发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。 在一项随机临床试验中，对371 例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗

10、，通过 比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。 在 30 天的最终药物剂量研究中，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有18 例 （5%） 、米托蒽醌治疗组为3 例（65 岁、体能差、数次中性粒细胞减少性发热、经 历放疗、 营养差或其它严重并发症） 容易增加长期中性粒细胞并发症， 应考虑使用 G-CSF化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#7 初期预防。在所有可能存在中性粒细胞减少并发症风险的患者中应考虑使用G-CSF 治 疗和二次预防。 每周对全血细胞计数进行监测必不可少，如果需要，在第一个疗程和每个疗程前可 以调整剂量见用法用量（ 2）。 中性粒细胞数 1500/mm3的

11、患者不应给予卡巴他赛见禁忌（ 4）。 尽管给予适当药物（如G-CSF） ，患者发生中性粒细胞减少性发热或长期（大于一 周）中性粒细胞减少时都应降低卡巴他赛剂量见用法用量（ 2）。 只有当中性粒细胞计数恢复至1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他赛见禁忌 （4）。 （2）过敏反应 输注卡巴他赛前，患者应术前给药见用法用量（ 3）。应密切观察患者有无过敏反 应， 特别是首次和第二次输液时， 在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏反应， 因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。若发生严重的过敏反应，包括普 遍性皮疹 /红斑、低血压和支气管痉挛， 需立即停止输注并给予适当的治疗。有严重过

12、敏 反应史的患者不应使用卡巴他赛见禁忌（ 4）。 （3）胃肠功能紊乱 有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。在随机临床试验中发生与腹泻和电解质紊 乱相关的死亡。严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。需要时应补液、抗腹泻或使用止 吐药物对患者进行治疗。如果患者发生等级3的腹泻可能需要延迟治疗或减少剂量见 用法用量（ 2）。 使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒 细胞减少性肠炎等致命后果见不良反应（ 2）。随着中性粒细胞减少，年老、使用类固 醇、与 NSAIDs 药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃疡和胃 肠道出血病史的患者风险增加。 不管中性粒细

13、胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、 发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。 （4）肾功能衰竭 随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括4 例有致命结果。大多数病例发生伴随脓 毒血症、脱水或尿路梗阻 见不良反应（1） 。 一些死亡因肾功能衰竭而没有明确的病因， 应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。 （5）老年患者 在随机临床试验中， 3/131（2%）患者 1500/mm3、血小板100000/mm3、血红蛋白10g/dL、肌酐 95%） ，主要被 CYP3A4/5 同工酶（ 80%90%）代 谢以及被 CYP2C8 代谢至较低程度。

14、 在人血浆内，卡巴他赛为主要循环成分；在血浆中检出7 个代谢物（包括来自O- 脱甲基化的 3 个活性代谢物），最重要的一个占卡巴他赛暴露量的5%，约 20 个卡巴他 赛代谢物经尿液和粪便排泄。 根据体外研究，卡巴他赛抑制其它CYP 同工酶底物（1A2、 -2B6、 -2C9、 -2C8、 -2C19、 -2E1、-2D6 和 3A4/5）可能性较低；另外，在体外卡巴他赛不诱导CYP 同工酶（ -1A、 -2C 和-3A） 。 一项在11 例晚期癌症患者中进行的药物相互作用研究显示，卡巴他赛（25mg/m2单剂量给药 1 小时）不能改变血浆中咪达唑仑 （一种 CYP3A 探针底物）的水平，因此，

15、 在体内卡巴他赛不是CYP3A 抑制剂。 消除 静脉输注 25mg/m214C-卡巴他赛 1 小时，2 周内约 80%的给药剂量被消除。 卡巴他 赛大量代谢物在粪中排泄（剂量的76%） ；而卡巴他赛及其代谢物在肾脏中的排泄量占 剂量的 3.7%（尿中未变化药物占2.3%） 。 基于人体药代动力学分析， 卡巴他赛血浆清除率为48.5 L/h（CV 39%；BSA 中间值 1.84m2患者为 26.4L/h/m2） ，静脉输注 1 小时，血浆中卡巴他赛浓度采用三房室药代动力学模型表述， -、 -和 -半衰期分别为 4 分钟、 2 小时和 95 小时。 肾损伤 卡巴他赛少量经肾排泄， 在肾损伤的患者

16、中未对卡巴他赛进行正式药代动力学试验。 170 例患者包括 14 例中度肾损伤（ 30mL/minCLcr50mL/min ）患者及 59 例轻度肾损 伤（50mL/minCLcr80mL/min）患者的药代动力学分析显示，轻至中度肾损伤对卡巴 的药代动力学没有显著性影响；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据见 特殊人群用药（ 6）。 肝损伤 未进行正式的肝损伤试验，卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓 度的增加 见注意事项（ 6）和特殊人群用药（ 7）。化药 3.1 类卡巴他赛注射液申报资料5#12 药物相互作用 在体外，卡巴他赛主要被CYP3A 代谢，强 CYP3A 诱导剂或抑制剂会影响卡巴他 赛的药代动力学。 每天给予 10 mg 泼尼松或泼尼松龙并不影响卡巴他赛的药代动力学。 在体外，卡巴他赛不会抑制多药耐药蛋白1（MRP1） 、2（MRP2）或有机正离子载 体（OCT1） ；在体外卡巴他赛抑制P