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1、非甾体类抗炎药,颈肩腰腿痛二科 文培培,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,1、1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸 2、1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂 3、1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。 4、1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧
2、酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。 5、1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。,NSAID的历史,机制：目前的NSAIDs,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,保护胃肠道粘膜,维持肾脏和血小板功能,炎症和疼痛,X,抗炎 止痛 胃肠道毒性 肾毒性,目前的NSAIDs,前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。 前列腺
3、素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。 许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。 PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用 抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。,前列腺素,NSAIDS的作用,NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗
4、炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见,NSAIDs对细胞周期可能的影响,可能停止前列腺素刺激的细胞增生 可能通过改变基因表达诱导细胞凋亡,s,G1,G2,PGs,CIA,NSAIDs,NSAID作用于免疫系统,PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素（PGs）,疼痛和炎症满足的医学需求,NSAIDs无可争议的疗效NSAID胃病和危险因素预防和处理NSAID胃病的可选方案,N
5、SAID的应用十分普遍,每天全世界有约3千万人使用NSAID每年的处方量达5亿40%NSAID使用者年龄超过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识,NSAIDs药物,甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林） 乙酸类 吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛 丙酸类 布洛芬、萘普生 苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛） 昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康） 非酸类 尼美舒利 环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）,常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）,NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有一定程度的差别。他们之间的重要差别包括：
6、 化学分类 相对酸度 蛋白结合率 半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应,NSAIDs之间的差别,可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs更易聚集在细胞内NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关 大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合 NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间NNSAIDs扩散
7、入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的,NSAIDs分类差异,GGI溃疡和不能耐受 肾功能减低 阻阻断血小板聚集 CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒 肝肾毒性和抑抑制子宫收缩,NSAIDs的常见不良反应,危险因素,年龄大于60岁 动脉硬化，或同时服用利尿剂者 血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者 肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCL,HCL
8、,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度 PH梯度 碳酸氢盐分泌 粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,高龄既往溃疡病史既往GI出血史心血管疾病病史同时合用糖皮质激素致残的程度共存疾病(其他疾病)幽门螺杆菌感染,发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的 危险因素包括,NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险 因素,原有溃疡及其并发症者 喝酒(腐蚀作用); 吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌) 同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者 大于60岁的老年人; 儿童; 孕妇 大剂量或长期使用者 对NSAIDS不耐受者 近期出现的上腹痛 合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者,与NSAIDs相关
9、的严重胃肠病变*,*出血，穿孔，及胃幽门梗阻,大多数病人为无症状,无症状 有症状,胃肠道副作用的防治,选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系 抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸药物(次水杨酸铋等) 二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存,NSAIDS对肾的副作用,因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。,NSAIDS其他副作用,肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应
10、，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血,与NSAID应用有关的三类消化道副反应,不适症状胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔、出血、胃梗阻,NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率,NSAID所致的严重胃肠道并发症,NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症发生率为0.95%与FDA估计的每年2-4%相近,1.Silverstein et al. 1995 2.F-D-C Reports,November 30,1987,发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险
11、因素Corhort研究,NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率,MUCOSA研究中危险因素联合作用,危险因素数,*联3种危险因素,Silverstein et al.1995,6个月并发症 发病率 （%）,NSAID所致胃病 在美国的发病率和死亡率,疾病 暴露人数 住院人数/年 RA 2百万 30,000 可疑OA 3百万 21,000 OA/其它 8百万 56,000每年总住院人数：107,000每年死亡人数：16,500,Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):31s-38s,NSAID的不耐受性,上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主
12、要因素大约1520%病人曾有耐受症状UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的1.8倍,NSAID不耐受的结果,NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状NSAID的更换很常见1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受内窥镜检查,Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162 Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-5
13、0,使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较,宫颈癌 哮喘 恶性黑 NSAID相关色素瘤 胃肠道并发症,白血病 糖尿病 AIDS,45,000 40,000 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 0,死亡率/100,000,死亡人数,Singh G.and Ramey,1998,1994年美国每百万人死亡率 数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库,应用NSAID与其它原因导致的死亡比较,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0.35,0.4,0.36,0.3,0.2,0.024,0.011,0.005,
14、Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987,年死亡 危险度 （%）,NSAIDs对致癌作用的影响,通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断了致癌作用环氧化酶可能直接激活致癌原产生MDA（诱变原和致癌原）形成自由基,NSAIDs尚不能满足医疗的需要,广泛地用于关节炎和疼痛的长期治疗显著的副作用胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%）在肾功能损害的病人降低肾功能降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化道出血的死亡率）,FDA建议NSAID产品说明书,既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有1个是有症状的消化道危险因素：
15、有消化道溃疡及穿孔史和/或消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差,不同的NSAID制剂能减少胃肠道并发症 的危险性吗？,非乙酰水杨酸或布洛芬 胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量 阿司匹林肠溶片和非酸性片 与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性 其它给药途径（肌肉注射，直肠给药） 不减少溃疡并发症的危险性 药物前体 不减少溃疡并发症的危险性,提高NSAID治疗的胃肠道耐受性,与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素如：酒，烟,预防NSAID所致上消化道溃疡/并发症,H2拮抗剂 奥美拉唑 硫糖铝 米索前列醇,否/是 是 否 是,否 否 否 是,药物 溃疡 并发症,小结,剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加,小结,有2-3个胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤,
