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1、中国药典2010年版“微生物限度检查法修订版”及“WHO药品微生物实验室规范”实施细则培训知识,主要内容,一,中国药典微生物检查体系的调整,二,新的微生物检验理念,三,实验室规划与建设,四,（仲裁）中检院判断药品污染的方案,五,培训总结,一、中国药典微生物检查体系的调整,1.调整内容,2.具体内容无菌检查,一、中国药典微生物检查体系的调整,中国药典2010版无菌检查法修订方案 无菌检查法中对以真菌为检查目的改良马丁培养基修订为以需氧菌为检查目的地的胰酪大豆胨肉汤培养基（TSB）为研究工作已由上海市药检所牵头完成。,WHO规程在取样量、培养基、培养条件等主要方面与现行USP、EP无菌检查法一致。
2、 WHO规程的并没有明确规定硫乙醇培养基必须双份双温度分别培养，相反倒是推荐单一的硫乙醇培养基在20 25 培养。,一、中国药典微生物检查体系的调整,比较,2.具体内容微生物限度检查,一、中国药典微生物检查体系的调整,将与ICH、(USP/EP/JP)全面接轨 2010版中国药典第二增补本将于2013年10月1日颁布 微生物限度检查法修订方案肯定会在2015年版中国药典收载，拟提前颁布，争取必要的过渡期,1）检验体系变更； 2）限度标准变更，有“数量”向“数量级”转变； 3）控制菌结果判断趋向多样化； 4）以“OOS”代替复试,一、中国药典微生物检查体系的调整,一、中国药典微生物检查体系的调整
3、,比较,一、中国药典微生物检查体系的调整,需氧菌总数：生长在胰酪大豆胨琼脂培养基（TSA）上所有的菌落（包括霉菌和酵母菌）。 霉菌和酵母菌总数：一般指生长在沙氏葡萄糖琼脂培养基上的所有菌落（包括细菌）。,一、中国药典微生物检查体系的调整,一、中国药典微生物检查体系的调整,一、中国药典微生物检查体系的调整,增加新的计数方法MPN法 最可能计数法（MPN法） 用于微生物计数时精确度较差，仅在供试品需氧菌总数没有适宜计数方法时使用，不适用霉菌计数。,3.调整背景,一、中国药典微生物检查体系的调整,医药产品的发展 一百多年来人们努力提高在“有菌的环境”生成“无菌的产品”的能力，事实证明这一努力至今充满
4、挑战！,2006年，齐二药亮菌甲素注射液导致多名患者肾功能衰竭，13名患者死亡； 2006年，安徽华源生物药业公司克林霉素注射液导致11名患者死亡； 2008年，江西博雅生物制药公司静脉注射用人免疫球蛋白，6人注射后死亡； 2009年至今,一、中国药典微生物检查体系的调整,1）国内,2006年7月8月发生震惊全国的“欣弗事件”,一、中国药典微生物检查体系的调整,夺命的“欣弗”,“欣弗事件”对我国药品生成监管产生了深远的影响，直接推动了新的药典方案和新版GMP规定的出台。,一、中国药典微生物检查体系的调整,“欣弗事件”将永远成为无菌药品生成的典 型反面教材！,2）国际 2012年10月，美国新英
5、格兰合成制药中心生成的注射用类固醇霉菌污染，造成数百人感染真菌脑炎，至年底统计已死亡39人。,一、中国药典微生物检查体系的调整,在50支密封药瓶中检测出曲霉菌和突脐蠕孢菌两种真菌。,一、中国药典微生物检查体系的调整,3）发展趋势全球化的微生物检验新的GPM新的药典方案新的ISO标准WHO微生物实验室PQ认证 You do right the wrong thing !,一、中国药典微生物检查体系的调整,Pre-Qualification of quality control laboratories WHO PQ 认证 WHO 自2004年建立预认证程序，联合国机构评价使用质控实验室的指导原则
6、（2004年发布 WHO TRS，No. 917，Annex 4，2007年修订 WHO TRS，No. 943，Annex 5，目前仍在修订中） 盖茨全球基金项目,一、中国药典微生物检查体系的调整,WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (GPML) 1.Personnel 人员 2.Environment 环境 3.Validation of test methods 检测方法验证 4.Equipment 仪器设备 5.Reagents and culture media 试剂和培养基 6.Refere
7、nce materials and reference cultures 菌株 7.Sampling 抽样 8.Sample handling and identification 样本处理和判断 9.Disposal of contaminated waste 污染废弃物处理,一、中国药典微生物检查体系的调整,一、中国药典微生物检查体系的调整,WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories (GPML)10.Quality assurance of results and quality control of p
8、erformance 检测结果质量保证和检测过程质量控制 11.Testing procedures 检测方法 12.Test reports 检测报告（原始记录）,ICH 人用药注册技术要求国际协调会 欧盟、美国和日本三方的药品管理部门和制药企业协会1990年发起 三方的制药产品占世界市场份额的70%80%,一、中国药典微生物检查体系的调整,ICH工作内容 协调质量（Q)、安全（S）、疗效（E）的技术要求。 建立统一的质量技术要求：质量控制、检验技术、检验标准等； 减少国际贸易的障碍； 统一医药产品进入国际市场的技术门槛，促进国际间药品在同一技术平台的公平竞争； ICH 4QB （药典互认）
9、附录4A、4B、4C已经得出结论：美国、欧盟和日本药典中的微生物限度检验方法协调统一！,一、中国药典微生物检查体系的调整,PDG（Pharmacopoeial Discussion Group) 药典讨论组 1989年，由欧洲药品质量管理局。美国药典委员会和日本药局方三方代表组成了PDG； 宗旨：使三方药典的科技水平保持一致，服务ICH，保证公众用药安全； 角色：ICH的重要技术支撑,一、中国药典微生物检查体系的调整,各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例 USP36 Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbia
10、l Enumeration Tests (非无菌产品的微生物检查：微生物计数法) Microbiological Examination of Nonsterile Product: Tests for specified microorganisms (非无菌产品的微生物检查：控制菌检查法) Microbiological Attributes of Nonsterile Pharmaceutical Product (非无菌产品的微生物限度标准),一、中国药典微生物检查体系的调整,各国药典对微生物限度检查协调的内容及结构示例 EP7.0Microbiological Examination
11、 of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests (非无菌产品的微生物检查：微生物计数法)Microbiological Examination of Nonsterile Product: Tests for specified microorganisms (非无菌产品的微生物检查：控制菌检查法)Microbiological Attributes of Nonsterile Pharmaceutical Product (非无菌产品的微生物限度标准),一、中国药典微生物检查体系的调整,一、中国药典微生物检查体系的调整,中国药典与IC
12、H接轨 原因：中国虽然不是ICH成员国，但与国外制药行业交往日益增多，且中国想进入国际市场，药品检验方法和标准的统一势在必行，微生物检查法亦如此。 国内现状已具备与ICH接轨的技术基础： 2005年版Chp.收载方法 验证； 2010版Chp.收载培养基适用性要求。,一、中国药典微生物检查体系的调整,检验结果判断：结果 过程控制（注重环节）,二、新的微生物检验理念,环境保证,培养基保证,无菌性检查,灵敏度检查,过程控制,SOP操作,方法验证,有效的方法,有效的结果,可靠的结论,结果判断,过程监控是溯源的基础,二、新的微生物检验理念,厂房与设施,物料,验证,质量管理,机构与人员,设备,卫生管理,
13、生产管理,空气净化技术生产环境卫生公用工程卫生,原料卫生辅料卫生包装材料卫生,清洁验证灭菌验证设备验证,工艺卫生监测环境卫生监测个人卫生监测,体检管理生产人员卫生 卫生培训,工艺用水卫生设备清洁,清洁规程卫生管理制度,防止污染与混淆的措施,微生物控制,MDD系统 实验室检验结果偏离规定标准一般属于OOS情况，但是，涉及微生物相关检验项目的偏差处理，FDA的OOS指南已经明确说明并不适用。 MDD是英文Microbial Data Deviations的简写，意思就是实验室微生物相关检验数据偏差。由于微生物相关检验项目固有的复杂性，FDA的OOS指南避开了这个话题。,二、新的微生物检验理念,US
14、P专论Best Microbiological Practice第三部分关于分析结果的解释，列出了涉及微生物数据偏差（MDD）的疑难问题。,二、新的微生物检验理念,微生物是无处不在的，也是污染的主要来源。分析人员污染微生物检验项目的分析结果也是可能的。在不同样品之间或者样品不同部位之间，微生物可能没有均匀分布。微生物检验项目具有显著的内在变异性。,微生物数据有时不容易理解 与人类相关的微生物群落被广泛用于许多测试。 人员污染是始终被关心的问题。 样品或环境中的微生物并非均匀分布。 微生物检测可变范围大：可能在0.5lg左右因此，得到的结果与期望会有差异,二、新的微生物检验理念,例如 重复性误差：7.5%（RSD） 方法局限性 计数偏差：2530cfu/皿，RSD为20%18%（USP34) 称量误差： 取 10g 9.910.1g 1% 容量误差： 取1ml 1% 培养基差异： 10%,二、新的微生物检验理念,MDD调查需要涉及的范围 MDD涉及的微生物类别的鉴别； 实验室样品和相关材料； 实验室相关记录； 生产环境的监控 人员培训和健康情况； 产品灭菌前的生物负荷； 批生产记录和辅助记录； 生产历史（包括培养基灌装历史）,二、新的微生物检验理念,原料药来源和质量； 辅料来源和质量（包括工艺用水和工艺用气）； 生产现场。,
