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1、恩曲他滨可行性研究方案一、 项目概述：【中文名】恩曲他滨 【英文名】 Emtiricitabine【英文化学名为】4-Amino-5-fluoro-1-(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-2(1H)-pyrimidinone 英文商品名: Emtriva【化学名为】 2R-羟甲基-5S-(5-氟胞嘧啶-1-)-1,3-氧硫杂戊烷【化学结构式】： 【产品简介】1981 年，一种疾病被确定为获得性免疫缺乏综合症（AIDS） ，这种疾病严重破坏人体免疫系统，几乎没有例外的导致人体死亡。AIDS 是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染导致人体防御机能缺
2、陷，而易于发生感染和肿瘤的临床综合症。HIV 是单股 RNA 病毒，分为 HIV-1 和 HIV-2 两种。在世界范围内的 HIV 以HIV-1 为主，占 95%，HIV-2 集中在西非地区。HIV 病毒密码通过逆转录酶（reverse transcriptase）蛋白酶（protease）和整合酶（integrase ）来表达。HIV一旦进入靶细胞，病毒 RNA 就在逆转录酶作用下逆转录为 DNA，从而进行繁殖。因此，逆转录酶抑制剂是最早开发的抗 HIV 品种。最先用于临床的齐多呋啶（AZT）就是种逆转录酶抑制剂。90 年代中期，研究发现，一种叫拉米呋啶的逆转录酶抑制剂在抑制 HIV 病毒的
3、同时，也能进入肝细胞内抑制 HBV 复制过程中必需的酶HBV 聚合酶，有效阻止 HBV 病毒的合成和复制。由于拉米夫定不能彻底消灭潜伏于肝细胞的静止状态的的 HBV DNA（称为 cccDNA） ，所以需长期服用拉米夫定，使病毒长期被抑制，并通过机体自身的免疫应答，从而取得持久的效果。因此也将它作为乙肝药开发并取得巨大成功。现贺普丁（拉米呋啶的商品名， 葛兰素史克生产）是国内疗效最好、用量最大的乙肝药，每年的销售额逾 6 亿元。恩曲他滨是由美国抗病毒药物的专业开发公司 Gilead Sciences 公司作为抗HIV、HBV 药物开发的新产品。2003 年 7 月，恩曲他滨（Emtriva）在
4、美国被批准用于与其它抗转录病毒药物联用于成人 HIV-1 感染的治疗 。Emtriva 是一种最新的核苷类逆转录酶抑制剂，这也是 Gilead Sciences 公司所开发的继Viread（tenofovir disoproxil fumarate）之后第二个每日给药一次的治疗艾滋病的抗逆转录病毒药物。二、市场分析：1、抗 HiV 市场分析：据世界卫生组织报道显示，自 1981 年发现和报告艾滋病以来，全球感染者累计6900 万人，其中死亡人数占 40，每年约新增 500 多万 HIV 感染染病例，目前 HIV/AIDS 患者总数达 4200 多万人，若不能有效的预防控制，预计 20 年后HI
5、V 感染者将达 2 亿人。从地域上看，在撒哈拉以南的非洲地区的患者占据了70，而病死率已达八成；在拉丁美洲和加物比地区流行率也较高，60感染者失去生命，而亚洲也已呈现出快速蔓延的趋势。 中国已处在艾滋病灾难的边缘，2003 年中国疾病预防控制中心与世界卫生组织、联合国艾滋病规划署和美国疾病控制中心的共同分析显示，中国现存免疫缺陷病毒感染者为 84 万人，AIDS 患者约占 10，约占亚洲地区的 1/5，在全球居第 14 位，HIV 感染者占全国总人口 0.066。专家估计的数字要比这个大，尤其在易感染群体中呈现出快速增长的态势。随着人类免疫缺陷病毒在全球的快速蔓延，抗 HIV 药物已悄然发展成
6、为产销两旺的市场，年销量增长率约在 1315左右，在发展中国家有降价策略和呼吁中，销售收入未能得到同步上升，但也占据了重要的一席。据 Pharma Business 杂志公布的 2000 年全球畅销 500 强药物中，抗 HIV 药物市场已达50.42 亿美元，主要由世界七大制药商把持，逆转录酶抑制剂占 65，蛋白酶抑制剂药物占 35。 在众多抗艾滋病毒药物生产商中，葛兰素史克、百时美施贵宝和雅培已成为前三强，2002 年 3 家的抗 HIV 药物销售额已达 40 亿美元，占全球的 3/4；2003 年抗 HIV 药物市场已近 60 亿美元，平均年增长率约 5.5，其中：葛兰素史克拥有的 6
7、个药品形成了创收能力，2003 年销售收入已达 15.01 亿英镑，比 2002 年的 14.65 亿英镑增长了 2.5，百时美施贵宝 5 个药品为 16.73 亿美元，比 2002 年的 16.1 亿美元增长了 3.9。国外分析家预测，到 2005 年世界 7 大主要市场抗 HIV 药物的销售额将增至 71 亿美元，而且不约而同的把目光瞄准了巴西、中国、印度、南非和泰国这五个新兴的市场。三联治疗是当前常用的 HIV 感染的标准治疗方案。三联治疗方案包括一种蛋白酶抑制剂(PI)或一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)以及两种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。对于早期治疗并能完全遵从医嘱服药的
8、患者来说，这一治疗方案可以有效地控制患者体内的病毒滴度。不过，由于每天服药数量较多，因此患者对三联治疗方案的依从性较差，这也是耐药病毒株产生的一个重要原因。拉米夫定+齐多夫定复合制剂，商品名双汰芝，在抗 HIV 药物临床中发挥广较好的作用，我国市场已有进口品销售。2002 年双汰芝全球性销售额为 5.88 亿英镑，2003 年销售业绩上升为 5.89 亿英镑，在抗 HIV/AIDS 药品中居首位，专家分析认为到 2005 年，在世界可形成 10 亿美元的市场容量。Gilead 公司生产的恩曲他滨(emtrcitabine,FTC) 也是一种，类似于葛兰素史克的拉米夫定 （益平维，Epivir)
9、，而且，它还具有每天只需给药次的优点。由于其疗效与司他夫定相似，而安全性又更胜一筹，因此，恩曲他滨已于今年月日获FDA 批准上市，而泰诺福韦与恩曲他滨组成的复方制剂也已经上市。由于给药方便（每天次，每次片） ，患者易耐受，病毒耐药现象较少，所以泰诺福韦恩曲他滨复方制剂必然会对双肽芝（拉米夫定齐多夫定，葛兰素史克生产）9.5 亿美元的年销售额产生直接的威胁。2、抗 HBV 市场分析：乙肝患者在我国国内数量庞大，乙型肝炎是危害我国人民健康的常见病，根据调查，我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者（又称乙肝抗原携带者）约 1 亿左右，其中 2025为有临床表现的慢性乙型肝炎（简称：慢乙肝）病人，每一年用于乙
10、肝治疗的医药费用都在 500 亿元人民币以上。20 世纪 80 年代，发现了 干扰素能有效治疗慢乙肝，经过 10 多年来的临床实践，明确了该药的治疗对象和疗效，成为 20 世纪 90 年代治疗活动性慢乙肝的主流药物。但是 干扰素治疗的适应症比较窄，疗效也不够好，需肌肉注射，副作用较大，价格也较昂贵，所以尚不是理想的抗乙肝药。 拉米呋啶（贺普丁）全球每年约有 80 万人使用，2002 年贺普丁世界性销售额为 2.95 亿英镑，2003 年的市场份额为 2.93 亿英镑。贺普丁是现国内疗效最确切、用量最大的乙肝药。应用拉米夫定后，病人血清的 HBV 浓度迅速下降，减少达 100左右，并可伴有临床症
11、状改善，转氨酶下降成正常，肝组织的炎症、坏死和纤维化减少。长期应用可促进 HBeAg 转阴，抗 HBe 转阳，称为血清转换，使病情稳定。2003 年贺普丁在全国市场的销售额约为 6 亿元，稳居国内药品总销售额前 5 名。拉米呋啶在国内已有多个合成专利保护，无法仿制。一盒进口拉米呋啶药价约为 200 多元，一个疗程为 52 周（一年）的药费为6900 元，3 个疗程约两万，就中国的生活水平，药价仍偏贵。恩曲他滨与拉米呋啶作用机制完全相同，但经过结构改造，疗效更高，耐受性好，毒性更低。Emtriva 的体外抗 HIV-1 活性是拉米呋啶（3-TC ）的 4-10 倍，一期和二期临床也显示了相似的结
12、果。恩曲他滨用药安全，耐受性和安全性好，临床研究中最常见的不良反应头痛、恶心、腹泻和皮疹，均为轻度至中度，仅有 1% 的患者因不良反应而终止治疗。3、原料市场分析恩曲他滨有两种适应症，使用范围广，制剂包含单方和复方，原料需求大。除恩曲他滨胶囊外，国外也正在开发或上市的复方有：1、泰诺福韦恩曲他滨复方制剂治疗 HIV。 2004 年 11 月 18 日欧盟 EMEA专家委员会(CHMP)推荐批准恩曲他滨/替诺福韦 (emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate，Truvada)在欧盟 25 个成员国上市。2、tenofovir 替诺福韦和 Emtriva
13、(emtricitabine,恩曲他滨 ),以及 efavirenz(依发韦仑)研发中。3、克拉夫丁恩曲他滨IFN 的复方处于研发中，治疗乙肝。国内已有的原料厂家有东北制药总厂，厦门迈克制药两家大型企业。最近湖南湘潭投资 8000 万元建成了年产 50 吨恩曲他滨和 50 吨拉米呋啶的原料生产基地。计划年销售额是 7 亿。每年回报在 7000 万左右。三、本品上市后销售额估算参考贺普丁国内外上市价格，200mg*10 粒的胶囊国外为 260.00 美元/ 盒，国内230 元人民币/盒。恩曲他滨国外上市后，价格与贺普丁相当，为 270.20 美元。估算国内应定价不低于 200 元人民币/盒。一日
14、给药一次，一次一粒 20 元，一年一疗程，需每天不间断服用，一疗程所需费用为 7300 元人民币。从贺普丁 6 亿多的销售额和患者一年 7000 元的药费比较来看，仅有十几万的少数病人能得到完整疗程治疗。我国现有慢性乙型肝炎病毒感染者总人数约 1 亿左右，其中有 10%的患者表现为阳性，必须服药治疗。现使用贺普丁的患者仅占携带慢乙肝病毒患者的千分之一左右，占慢乙肝阳性患者的百分之一左右，远远没有普及使用。贺普丁毒性较大，国内报道有一例不良反应致死的报道，它将逐渐退出市场。如果恩曲他滨的服用者达到 100 万人，则年销售额就将达到惊人的 70 亿元。因此，开发恩曲他滨这个疗效比拉米呋啶更好，毒性
15、更低的新药，将在国内有着很好的市场，能创造很好的社会效益和经济效益。四、恩曲他滨成本参考贺普丁的合成路线，最简单的合成路线只要 3 步反应，实验设备为常用设备。每公斤成本为 7000 元。国内有大型原料企业，规模大：400 万元左右/吨。每盒恩曲他滨成本名称 价格 附注原料 200mg*10 粒=2g14 元 如果原料在 7000 元/KG 上可考虑自己生产辅料和包装 1 元 即使是按 200 元/盒的价格上市，每盒的成本不超过 20 元，利润空间非常的大。五、国内研究进度：2003 年初，国内第一家企业申报恩曲他滨被受理，并于 2004 年底开始进行临床试验研究。现已完成临床。X040542
16、6 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2004-09-24 X0405427 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2004-09-24 X0405428 恩曲他滨片其他企业申报有：CXHL0501980 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-11-10 CXHL0501979 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-11-10CXHL0501619 恩曲他滨分散片 化药 新药 3.1 2005-09-22 CXHL0501695 恩曲他滨 化药 新药 3.1 2005-09-14 CXHL0501696 恩曲他滨胶囊 化药 新药 3.1 2005-09-14 CXHL0501569 恩曲他滨分散片 化药 新药 3.1 2005-09-03 CXHL0501518 恩曲他滨片 化药 新药 3.1 2005-08-10 CXHL0501517 恩曲他滨
