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1、遗传性肾小球疾病,病例,遗传性肾小球疾病是一组具有基因突变背景，主要累及肾小球的疾病。除累及肾脏外，常伴身体其他器官受累。狭义的遗传性肾炎指Alport综合征(AS)，广义的还包括Fabry病、先天性肾病综合征、薄基膜肾病，指甲一髌骨综合征，部分或全身脂肪发育不良等遗传性肾小球疾病。,Chapter,1,概念,以肾小球足细胞病变为主的先天性肾病综合征、以及以肾小球基底膜病变为主的遗传性疾病（Alport综合征和薄基底膜肾病）。 先天性肾病综合征:先天性肾病综合征指生后3个月内发病的肾病综合征 .本病预后差。大多于6月-1岁内死于并发感染，如能存活至2-3岁常死于尿毒症。故应力争产前明确诊断以考
2、虑是否终止妊娠.,Alport综合征,Alport综合征又称遗传性肾炎、家族性肾炎、遗传性进行性肾炎。其临床表现由 Alport等於1927年首先描述，发现在一家族三代人中许多人出现血尿，感音性耳聋、进行性肾衰，部分并伴眼部的病变。1961年Williamson等正式将本症候群称之为 Alport综合征。又称耳、眼、肾综合征。,AS患者型胶原a链分布特点 AS是一基底膜病，型胶原是构成基底膜的主要成分。型胶原是由三条 a链构成的一个三螺旋分子，由中央螺旋区、氨基端 73区及羧基端膨大的非胶原区(NCI)区三部分组成 ，两个型胶原分子以端端连接或端侧吻合及四个型胶原分子以侧侧吻合方式组成一个网状
3、结构，形成基底膜的支架。到目前为止，已发现 6种不同a链，分别称 ala6 通过特异的免疫组化染色发现，除 al、 a2链广泛分布于所有基底膜外，a3a6链均呈局限性分布。GBM上 a3a6链均有沉积，而表皮基底膜(EBM)上只有 a5、a6链沉着。,虽然目前尚无人群中确发病率的报道，但该病并不是一个罕见病。资料显示人群发生Alport综合征的基冈频率为1：500010000，终末期肾病中 Alport综合征占0.2%5% ，约占儿童慢性肾衰竭患者的3%，占各年龄段接受肾移植患者的0.6%2.3%，但是在持续性血尿患者，尤其是在患儿中，Alport综合征占1127% 。,AS发病机制 对于基因
4、突变如何引起 AS，目前还不清楚。研究者推测可能是由于基因突变导致 a链生成异常，以致破坏型胶原分子的形成，从而改变了基底膜的结构，影响到肾小球滤过率及晶体内张力，以致肾功能下降及晶体变形。,S耳病变发病机制 国外研究者运用脑干听力激发试验将病变定位于耳蜗。型胶原 a链分布研究显示耳蜗螺旋韧带、螺旋嵴、基底膜等部位有a3、 4、5()链分布。所以不同a链相关编码基因突变同样可导致耳蜗病变，引起听力下降。,AS眼病发病机制 研究发现晶体囊壁、Descennet膜(支持角 膜内皮细胞的基底膜)和内界膜(支持视网膜上皮细胞的基底膜)上均有型胶原 a3、 4、5()链沉积，故可以一个机制来解释眼和肾脏
5、的病变。,AS是由于编 码 肾小球基膜的主要胶原成分型胶原基因突变而产生的疾病。基因突变的发生率约为15 000110000。8085患者表现为x连锁显性遗传(XLAS)。其次为常染色体隐性遗传 (ARAS)，极少数患者表现为常染色体显性遗传(ADAS)。,遗传方式 性连锁显性遗传(XD ) 性连锁显性遗传最常见，约占80。由于致病基因在 x染色体上，故遗传与性别有关。家系中女性患者多于男性患者，在病情上男重于女，但也有极少数女性 XDAS患者发展为肾功能衰竭。,X连锁 AS 伴弥漫性平滑肌瘤(ASDL) ASDL是 AS 的变异型。,常染色体显性遗传(AD) AD约占As患者的 10 15。
6、由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患者病情轻重也与性别无关。,常染色体隐性遗传(AR) 1981年 以后才有此遗传 方式 的报道，但很 少 。具有临床症状的患者常为近亲婚配的子女，为隔代遗传，男女病情均较重。常染色体隐性遗传 AS是由于位于2号染色体的型胶原 a3或 a4链的基因COL4A3或 COL4A4发生突变所导致的。,临床及病理表现 1.尿检异常 血尿是本病最早最常见的特征性表现，发生率为 100；大多为肾小球性血尿，多在6岁时发生，最早新生儿就可出现，表现为镜下或肉眼血尿，初为间歇性发作，后呈持续性并逐渐加重。,x连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年
7、龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿。蛋白尿发生率为 4050，蛋白尿大多在 l0岁时开始出现，常随病情而加重，有 3040病人可发生肾病综合征。,2.肾功能不全 大多数AS者发生肾功能不全，其 中XDAS患者往往男性病人重，发生肾衰较早，常在 2030岁进入终末期肾衰，大多在40岁前死于尿毒症，而女性病人发病较晚，病情较轻，大部分病人往往仅有尿常规变化，而肾功能损害轻微或进展极其缓慢。其余遗传方式所致的 AS则男女间无明显差别。,3.耳聋 Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss），发生于耳蜗部位。耳聋为进
8、行性，两侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计（audiometry）诊断，渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。x连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。轻者需用测听器检出，重者可完全失去听觉，听力多于 610岁开始减退呈进行性加重，男性多见。,4.眼病 发生率为1020，前圆锥形晶状体及黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部视网膜病变。具有诊断意义的眼部病变。 前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部突向前囊，患者表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。,5弥漫性平滑肌瘤（diffuse leiomyomatosis）,某些青少年型
9、Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤者均为x连锁显性遗传型，但杂合子的女性很早即已表现平滑肌肥大，此现象的具体发生机制尚不明确。,6.血液系统异常椭圆形红细胞增多症、巨血小板、血小板异常伴白细胞包涵体等,7.病理表现 光镜改变 AS肾组织的光镜无特异性，表现多样。疾病早期或5岁以前，肾小球和肾血管基本正常，仅可发现胚胎肾小球。5岁以上患者可出现系膜和毛细血管袢改变，小管间质病变往往同时存在，约40肾组织标本可有间质泡沫细胞，此改变不具诊断意义，
10、但若发现间质泡沫细胞，应注意有无AS可能，需作进一步检查，特别是临床上无肾病综 合征表现者。,免疫荧光检查 免疫荧光（IF）大多为阴性，这从一方面提示AS的发病与免疫机制关系不大。 少数标本系膜区、毛细血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶节段颗粒样沉积。IF可有助于AS与IgA肾病和其它免疫介导的肾小球疾病相鉴别。,电镜改变 电镜改变也是多种多样的.特征性的病理改变只有在电子显微镜下才可以观察到，典型病变为肾小球基底膜出现广泛的增厚，变薄以及致密层分裂的病变。,随着对AS认识的逐渐深入，关于该病的诊断标准也经历 了几个阶段。1.自1927年Alport描述并命名本病始，其后40年
11、始终以“血尿+耳聋+肾衰竭家族史”这一临床综合征标准诊断本病 。2.20世纪70年代电子显微镜技术的应用揭示了本病 GBM具有典型的超微结构改变，即GBM呈极不规则外观，GBM弥漫性增厚或增厚与变薄相间，致密层劈裂、分层、篮网状改变。在此基础上，Hinter等 提出了诊断AS的4条标准，即血尿或慢性肾衰竭或二者均有的患者，如果符合下列4项 中的3项便可诊断：(1)血尿或慢性肾衰竭家族史；(2)肾活检电镜检查有典型改变；(3)进行性感音神经性耳聋；(4)眼部改变。然而，研究表明：有4555的AS患者有耳聋，眼部异常的发生率仅为30-40，因此Flinter这一标准过于严格，不少患者将被漏诊。,3
12、.1996年Gregory等 在综合前人研究的基础上提出诊断AS的10条标准。若诊断AS家系，直系家庭成员需符合4条标准 (并非同一人必须具备所有4条标准)，当考虑旁系成员或仅表现为不明原因血尿、ESRD或听力障碍的极个别个体时应十分慎重；当判断AS家系中家庭成员是否受累时，如果该个体符合相应遗传型，且符合标准210条中的1条，可作拟诊，符合2条便可诊断；对于无家族史的患者的诊断，至少应符合表中的4条指标。,最近美国学者又提出了诊断Alport综合征的“2/6”标准，即符合以下6条中的2条标准，即可以诊断Alport综合征：血尿家族史，男性进展至终末期肾病 电镜检测到特Alport综合征诊断标
13、准肾炎家族史，或先证者的一级亲属或男性亲属中有不明原因的血尿，持续性血尿，无其他遗传性肾脏病的证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病3、双侧2 0008 000Hz的感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30岁前出现4 COL4A4或COL4A5基因突变5、免疫荧光检查显示肾小球和（或）皮肤基底膜完全或部分不表达Alport抗原决定簇6、肾小球基底膜的超微结构广泛异常，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病变，包括前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等8先证者或至少两名家系成员逐渐发展至终末期肾病9巨血小板减少症，或白细胞包涵体10食管和（或）女性生殖道的弥漫性平滑肌瘤表11-3-2
14、Alport综合征诊断标准征性的GBM增厚和分层；进行性、高频区、感音神经性耳聋；前圆锥形晶状体和黄斑周围斑点；型胶原a3、a4和a5链在基底膜表达异常；编码型胶原a3、a4和a5链基因突变。,诊断标准包括临床病理和基因两个水平的诊断。临床病理方面的诊断要点：(1)阳性家族史；(2)临床上存在肾脏病 (血尿、进行性肾功能不全 )耳病、眼病； (3)肾组织病理电镜检查示 GBM广泛变厚、撕裂，并常与变薄的GBM共存；(4)免疫荧光法检查胶原表现为阴性或节段浅染。,治疗 1药物干预尽管目前关于药物干预尚无理想结论，但初步研究显示有一定的效果。已用于Alport综合征试验性治疗的药物有环孢素A(Cs
15、A)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。 CsA在治疗Alport综合征患者大量蛋白尿方面有积极而持久的作用，并且能延缓肾小球纤维变性，从而延缓发展到终末期肾病的进程，且未发现明显的毒副作用。 少许临床实验研究和动物模型研究都显示ACEI对 Alport综合有一定的治疗作用：能减少尿蛋白的分泌、保护肾小球滤过功能、延缓肾脏病变的进展。,2.肾移植肾移植对于 Alport综合征进展至终末期肾病的患者，肾移植是有效的治疗措施。然而国外报道3%5 %接受肾移植的 Alport综合征患者移植后体内对被移植肾的正常 GBM 产 生抗体，进 而发生抗GBM 肾炎 ，致使 移植肾失败。此外 ，还有报道因移
16、植后发生抗 GBM 肾炎、移植失败者再次移植仍可再次发生抗 GBM 肾炎。我国尚未见报道 Alport综合征患者移植后发生抗 GBM 肾炎的病例。,3.基因治疗各种遗传型 Alport综合征突变基因的确定及基因治疗 Alport综合征动物模型的的研究取得了一定的结果，为基因治疗的临床应用奠定了一定基础，但目前基因治疗仍存在一系列问题，如基 因转染效率不高、靶基因的导人途径和时机 的选择、体内生存时间、病毒等载体的安全性及靶基因导入后的调控等问题都未能很好解决，因此 Alport综合征的基因治疗用于临床尚需待以时日。,薄基底膜肾病（familial recurrent hematuria syndrome）又称家族性再发性血尿、良性家族性血尿、家族性血尿综合征、家族性复发性血尿综合征，以反复血尿、肾功能正常和阳性家族史为临床特点，病理特点为肾小球基底膜变薄。 本病常为家族性,可能是常染色体显性遗传病变.其唯一的组织病理学发现是肾小球基底膜弥漫性变薄.正常基底膜宽度为300400nm,而在本病仅为150225nm.,
