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1、甲亢的药物治疗,1,内容,概述 抗甲状腺药物 与ATD疗效有关因素 Graves病治疗的推荐方案,2,甲亢的定义,甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）简称甲亢，也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis），是指甲状腺病态地合成与分泌过量甲状腺激素,或甲状腺外的原因导致血循环中甲状腺素浓度过高，作用于全身组织引起的一系列高代谢征群 主要临床表现为多食、消瘦、畏热，多汗、心悸、激动、眼球突出、甲状腺肿大等。 引起循环甲状腺素浓度过高的病因不同，但体内甲状腺素过多所致代谢异常是一致的，一般认为甲亢和甲状腺毒症这两个术语是通用的。 也有学者认为甲亢是指甲状腺本身合成并释放甲状腺素过多，
2、而甲状腺毒症则囊括了所有原因引起的高循环甲状腺素血症。,3,甲亢的病因,甲状腺性：Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿)多结节性毒性甲状腺肿毒性腺瘤 垂体性甲亢 伴瘤综合征 暂时性甲亢：亚急性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本氏甲状腺 炎，Hashimoto thyroditis),4,Graves病,甲亢的主要病因，占甲亢的85%左右 女：男=4-8：1 是自身免疫性甲状腺病（AITD)的一种 TSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH的生物学效应,Graves病 ，简称GD,5,6,临床表现 甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群； 部分典型病例伴有突眼和/或胫前粘液性水肿； 少
3、数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO, euthyroid Graves ophthalmopathy）,7,Graves甲亢的治疗概况,传统GD治疗方法：抗甲状腺药物治疗放射性碘治疗手术 甲状腺动脉介入治疗 甲亢病因、病理生理和病程呈现多样性，治疗上需 要因人而异，个体化。,8,内容,概述 抗甲状腺药物 与ATD疗效有关因素 Graves病治疗的推荐方案,9,患者是否为以ATD作为一线治疗的 合适候选人？,ATD作为甲亢的决定性治疗指证： （1）青少年及儿童甲亢患者； （2）病情较轻，病程较短，甲状腺肿大程度较轻者； （3）患甲亢的孕妇； （4）甲状腺次全切除后复发，又不适于用放射性碘治
4、疗者； （5）甲亢伴严重突眼者，可先用抗甲状腺药物； （6）甲亢伴心脏病，出血性疾病，不适于放射性碘治疗者。,10,决定药物治疗后医师面临的问题,应采用哪种药物？甲巯咪唑？PTU？ 治疗多长时间能达到缓解？ 药物剂量对疾病缓解是否有影响？多大的初始剂量能使患者的病情得到控制？ 治疗过程中是否同时，或在ATD治疗后予以甲状腺素可减少复发的机会？,11,抗甲状腺药物,1、抗甲状腺药物的作用机制2、甲巯咪唑和PTU的特点比较3、抗甲状腺药物的副反应4、赛治和国产他巴唑的特点比较,12,1、抗甲状腺药物的作用机制,13,14,15,16,甲状腺内的作用： ATD在甲状腺中浓聚. 通过阻止甲状腺球蛋白中
5、的酪氨酸残基被甲状腺氧化酶介导的碘化,而抑制甲状腺素的合成. 有研究显示ATD抑制甲状腺受体的转录,阻断甲状腺素的外周作用.,甲状腺外的作用:# PTU阻断T4-T3转换； 其它作用：# 免疫抑制作用,如抗体/免疫分子等随甲亢控制而降低;# 诱导甲状腺内淋巴细胞凋 亡,HLA分子表达下降;# 甲状腺内抑制性T增加,辅 助T降低,NK,T减少.,17,2、甲巯米唑和丙基硫氧嘧啶 作用特点的比较,18,甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较,作用特性: 每日需要量； 投药间期； 使甲状腺功能恢复正常的时间;二者存在着差异。,19,甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗属性比较,甲巯咪唑 丙基硫氧嘧啶 血清峰浓度 1-
6、2小时 12小时 24h抑制 TPO 72.5% 28.6% 每日治疗剂量 开始 15-20（30）mg 150-300mg 长期 2.5-10mg 50-200mg 每日给药次数 开始 1-（3） 2-4 长期 1 1-2 甲功正常达到时间 XSD 6.7 4.6周 16.8 13.7周 血浆蛋白结合 低 高(80%-90%) 通过胎盘、乳汁 微量 极微量 抑制T4 T3 无 有,20,21,22,甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶治疗比较,甲巯咪唑的疗效优于PTU，每日给药1-2次，较低剂量，可较快地取得治疗上的满意疗效。PTU有其特殊的优点： 可抑制T4向T3的转变，用于甲亢危象的抢救； PTU透过
7、胎盘少，用于妊娠甲亢。,23,甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶,无论甲巯咪唑还是PTU，均在肠道快速吸收，血清峰浓度为1-2小时。 药物的血清水平与抗甲状腺作用不相关，药物可在甲状腺内蓄积，与同时测定的血浆浓度比较，甲状腺内的浓度显著高于血浆中的浓度。 甲巯咪唑作用时间长，可每天一次给药，PTU通常需要每天2-3次给药。,24,25,3、抗甲状腺药物的副反应,26,抗甲状腺药物的副反应,轻微不良反应； 粒细胞减少; 肝损害; ANCA相关小血管炎,27,轻微不良反应,约5的病人发生轻微不良反应，包括皮肤反应(通常为荨麻疹或斑疹)、关节痛和胃肠道不适，两药的发生率相同。 处理方法： 1、在继续用药的同时增
8、加抗组胺药物，可取得缓解。 2、换另一种ATD，但高达50%的病人可能存在两种药物的交叉反应。 出现关节痛时，应立即停止药物治疗。该症状可能是严重的游走性多关节炎的前兆。 3、放弃抗甲状腺药物治疗，采用放射性碘治疗。,28,粒细胞减少或缺乏,白细胞减少（leukopenia)4.0109/L 中性粒细胞减少（neutropenia)2.0109/L 轻度 2.0-1.0109/L中度 0.5-1.0109/L 粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度 0.5109/L血液病诊断及疗效标准 第2版 张之南主编 1998 164-168.,29,发生率,据文献报告的发生率大约为0.3-0
9、.6%。 MMI和PTU均可诱发本症。 在例数最多的病例报告中，粒缺(低于500mm3)的发生率在接受PTU治疗者为37，接受甲巯咪唑冶疗者为35。 至今为止尚无特殊的检查预测该并发症的发生。 粒细胞缺乏通常出现在药物治疗最初的3个月内，在此期间定期白细胞监测仍为主要的观察和检测手段。,30,粒细胞减少或缺乏的治疗,白细胞减少通常不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。 因GD本身可以引起粒细胞减少，治疗前粒细胞减少者使用ATD后，粒细胞可逐渐升高。 为了避免粒缺发生，应在治疗的前3个月内，每周查白细胞1次。 WBC4000加用升白药；WBC3000或中性粒细胞1500需停药观察。,
10、31,ATD致肝功能受损的临床表现,药物性肝损可见于任何年龄段。根据损害程度可表现为： （1）亚临床肝损害 病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短。 其发生率高达30%。 （2）显著肝损害 病人常有相应症状如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常。多为进行性加重。 发生率约为1% 。,32,药物性肝损,PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高。,他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症。主
11、要表现为胆红素升高。,ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内 有文献报道,最早服药1天内发生最长可在1年后发生。,33,ATD致肝功能受损的诊断,药物性肝损害的诊断需满足以下条件： （1）临床及实验室检查肝损害的证据。 （2）用药与肝损害的时序性;用药前肝功能正常，用药后异常；或用药前异常用药后进行性加重。 （3）无肝炎病毒感染的血清学证据或自身免疫性肝炎。 （4）不存在导致急性肝损害的全身因素，如休克，败血症、中毒等。 （5）无慢性肝损的证据。 （6）未同时使用其他已知肝毒性的药物。 （7）停药后肝功能好转或恢复。,34,ATD致肝功能受损的治疗,显著肝损停药后治疗包括两方面： （1）肝损害
12、的治疗：# 全身支持疗法及保肝治疗；# 短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应；# 急性肝衰竭有肝移植成功者的报道。 （2）甲亢的治疗：# 受体阻制剂改善甲亢症状；# 因抗甲状腺药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换 用另一种药物；# 手术或放射性碘，以放射性碘治疗为首选。,35,ATD致ANCA相关小血管炎临床表现,血管炎是抗甲状腺药物治疗的严重毒性反应，PTU治疗比MMI治疗更常见。 年龄：各年龄段均有 服药时间：PTU后数天-数年(9天-9年) 受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症 大多数病人都有核周抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶AN
13、CA。,36,ATD致ANCA相关小血管炎的治疗,临床怀疑有ANCA相关血管炎，立即停用PTU。 根据临床表现、抗体滴度和脏器受累程度，决定是否应用免疫抑制剂和血液净化治疗。 据文献资料统计，29/33（87.9%）的患者停药后临床症状很快缓解； 13/29（44.9）应用糖皮质激素，其中8例还应用了环磷酰胺； 1/29（3.4%）进行血浆置换。 有4/33（12.1%）发展为慢性肾衰，需血液透析维持。,37,4、赛治和国产他巴唑的比较,38,赛治制药工艺先进，生物利用度高,薄膜衣片保证药物的稳定性。分片刻痕确保用药的剂量精确性。吸收程度高于国产他巴唑，相对生物利用度为115%。有效成分含量均
14、衡，批间、片间差异小，血药浓度平稳。,摘自：中华内分泌代谢杂志2003年4月，第19卷第2期 上海第二医科大学学报第23卷第2期,甲巯咪唑片药物动力学参数的个体差异较大， 临床用药应根据个体病情、治疗反应及甲状腺功能检查随时调整剂量，实行用药剂量个体化。,39,不同甲巯咪唑片质量标准比较,结论：德国默克内控标准对产品质量的可控性优于USP24版和CP2000年版,40,不同甲巯咪唑片质量比较,结论：不同甲巯咪唑片相比，赛治含量更稳定，不同批量差异更小，品质更卓越,41,赛治与国产他巴唑生物利用度比较,相对生物利用度：赛治相对国产他巴唑，平均生物利用度为115,上海第二医科大学学报：VOL.23
15、 NO.2 2003,42,A: 赛治10mg bid 76/120（M/F）,B: 他巴唑 10mg tid 51/80（M/F）,0,12,24,wks,入组,分析FT4/FT3 after 24wks 评价疗效 观察皮诊、肝损、粒细胞比较两组安全性,327 例初诊或复发的甲亢患者，随机分为赛治组和国产他巴唑组：,第七界全国内分泌年会：武汉同济医院内分泌科 张木勋、余毅恺,赛治与国产他巴唑的临床应用比较,43,赛治与国产他巴唑的疗效比较,第七界全国内分泌年会：武汉同济医院内分泌科 张木勋、余毅恺,赛治治疗组：与治疗前相比，FT3/FT4复常率为75.5； 他巴唑治疗组：与治疗前相比， FT3/FT4复常率为74。,较小的剂量带来同样的缓解率,44,赛治与国产他巴唑的安全性比较,第七界全国内分泌年会：武汉同济医院内分泌科 张木勋、余毅恺,45,赛治组和他巴唑组各发生 2 例肝功能损害，其中赛治组 2 例均为亚临床肝损伤，而他巴唑组出现一例临床症状性肝损伤和一例亚临床性肝损伤。4 例病人给予甘利欣，肌苷片等护肝治疗均好转。 对两组中出现的 4 例粒细胞减少患者，复诊后给予相应对症治疗，白细胞数目正常则继续服药直到缓解。 出现药物性皮疹的 14 例患者症状均较轻，予口服抗过敏药物和静葡萄糖酸钙，均得到缓解并未中止治疗。 未出现剥脱性皮炎，粒细胞缺乏或暴发性肝炎等严重不良反应。,
