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1、重症大疱型药疹的 早期诊断和处理,概 述,药疹表现形式：临床和病理上呈现显著的异质性（heterogeneity）； 大疱型药疹（bullous drug eruption, BDE):部分类型药疹可表现为水疱或大疱，见于固定型药疹、血管炎型药疹、紫癜型和假性紫癜性药疹（pseudoporphyria drug eruption）、大疱型类天疱疮、天疱疮、重症多形红斑等,重症大疱型药疹： （Severe bullous drug eruptions, SBDEs）,重症多形红斑（erythema multiforme major, EMm） Stevens-Johnson综合征（Stevens
2、-Johnson syndrome,SJS） 中毒性表皮坏死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）国内常称 “大疱性表皮坏死松解 ”（Bullous epidermal necrolysis, BENL）,重症多形红斑（erythema multiforme major, EMm）,Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）,中毒性表皮坏死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）,历史回顾,Von Hebra（1866）首报 “多形性渗出性红斑 ” Stevens 及Johnso
3、n（1922）报告：急性皮肤粘膜损害为主要表现的“ Stevens-Johnson综合征” Lyell（1956）首报“ 中毒性表皮坏死松解”，统称“ Lyell 综合征 ” Melish及Glasgow （1970）证实以表皮内疱为主的病例由金葡菌噬菌体组55/71型引起，命名为“ 葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征”（Staphylococcal scalded skin syndrome， SSSS）,关注SBDEs的理由,发病有增多趋势； 生命威胁较大； 命名含义的混乱及病因学解释不一样； 治疗对策需再认识。,SBDE的早期诊断意义,及时发现，及时停药 早期治疗，提高疗效 改善预后，减少纠纷,
4、SBDE的早期诊断三要素,共同特征：以红斑、水疱、粘膜出血、糜烂为主； 发热：常为早期症状，而且可以发生在皮疹出现前； 粘膜受累：粘膜受累的频率依次为口咽部、眼、生殖器和肛门，通常于皮损前13天出现。,SBDE的早期诊断 三个富有挑战的诊断点,麻疹样红斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&药物反应 发热的问题感染性发热药物反应 重症化预测,SBDE的早期诊断 三个富有挑战的诊断点（1）,麻疹样红斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&药物反应鉴别要点：皮疹的发病顺序、疹形的演变、粘膜受累与否及先后、发热和发疹的规律血液学检测：血清学检测嗜酸细胞计数,某些特定的感染容易引发药物反应 EB病毒感染麻疹样疹、
5、淋巴结肿大、异常淋巴细胞增多、肝功能损害与药物超敏反应综合征重叠 巨细胞病毒感染麻疹样红斑、机体免疫功能异常、骨髓抑制后发生等复杂因素或症状重叠 HIV感染皮疹的多形性、感染性皮肤损害和变态反应皮肤损害重叠等,SBDE的早期诊断 三个富有挑战的诊断点（2）,发热的问题 感染性发热 药物反应？,SBDE的早期诊断 三个富有挑战的诊断点（3）,重症化预测是否有发热是否有粘膜受累早发皮疹的形态皮疹加重的速度药物因素（包括发病否是否及时停药）血液学检测（看嗜酸细胞计数）基础疾病（传染性单核细胞增多症）,SBDE的病因诊断 明确致敏的药物,明确致敏的药物对于治疗十分重要； 全面停用药物不是临床治疗的上策
6、； 到目前为止，没有一种实验室检测手段可以十分方便准确地明确致敏的药物； 病史询问和分析对于寻找致敏的药物仍然是基本、关键和无可替代的手段。,询问病史的要点：,临床症状和治疗用药的间隔时间 用药后症状显著加重的时间 患者平常常用何种药物及其反应 有无明确的药物过敏历史 既往药物过敏和现在药物的交叉过敏可能,SBDE的病因诊断 注意思维的变迁,药物种类的分析 服药与发疹的关系（潜伏期可以在周以上） 注意容易忽视的药物,致敏药物分析,50年代 1. 磺胺类 2. 解热镇痛类3. 抗生素类 4. 镇静、催眠药,90年代 1. 抗生素类 2. 抗炎镇痛药 3. 抗痛风类 4. 抗癫痫类 各类致病药物的
7、品种亦有很大的改变。,种类繁多，变化极大。据华山医院的统计，在20世纪不同 年代有下列变化（仅列出前四类）：,致敏药物分析 （致敏药物危险性评价）,短期应用的药物：复方磺胺甲基异恶唑(Co-trimoxazole)磺胺药(Sulfonamides)氨基青霉素(Aminopenicillins)喹诺酮类(Quinolones)头孢菌素类(Cephalosporines)氯美扎酮(Chlormezanone),致敏药物分析 （致敏药物危险性评价）,长期应用的药物：卡马西平(Carbamazepine)苯巴比妥(Phenobarbital)苯妥英(Phenytoin)丙戊酸(Valproic aci
8、d)非甾体抗炎药(NSAIDS)别嘌醇(Allopurinol)皮质激素(Corticosteroids)自Roujeau, et al. New Engl J Med 1995; 333:1600,SBDE的病因诊断 容易忽视的药物,人工合成的抗生素（喹诺酮类药物等）； 生物制剂的使用问题（IFN等）； 中药（“纯中药”等）； 食品添加剂中的药物成分或交叉过敏问题,分型共识,对SBDEs分类根据： 单个皮损特征 表皮剥脱（Skin detachment）占体表面积（Body surface area, BSA）比例（Bastuji-Garin等，1993）,分型共识A：皮疹特征界定,靶样损害
9、常为SBDEs的特征性表现， 具有重要诊断价值，但并非关键。,典型的靶形损害界定,典型靶样疹：三层同心带区（紫红色盘形斑、水肿性隆起、红斑性外环）,不同皮损类型的界定,类型 皮损表现特征典型靶形损害 单个圆形不规则的环状损害，直径3cm，界限 （typical target） 清楚，至少可以分出3个带区 高起的不典型靶形损害 圆形、水肿性可触性损害，类似于EM，但仅 （raised atypical target） 有2个带区，或界限不清 扁平的不典型靶形损害 圆形损害类似于EM，但仅有2个带区，界限 （flat atypical target） 不清，呈扁平，除中央因水疱可高起 斑疹伴或不伴
10、水疱 非可触性红斑或紫癜样斑丘疹。边缘不规则， (macules with or without blister) 可以相互融合。水疱可发生在部分或全部斑疹,分型共识B： 各型特点界定,EMm 除粘膜损害外，具典型的靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。 SJS 除粘膜损害外，常为泛发性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶样皮疹；表皮剥脱面 30% BSA 。 SJS/TEN 皮损具SJS及TEN 特点；表皮剥脱范围在1030% BSA。,SBDE临床分型,分 型 临床表现大疱型多型红斑 表皮剥脱30%BSA，广泛性紫癜样斑疹，伴扁平 （TEN with spots） 不典型靶形损害。 不伴斑疹的TEN 表皮
11、剥脱30%BSA，大片表皮剥脱，无紫癜样斑疹 (TEN without spots),SBDE的治疗,病因治疗 针对病理生理治疗 支持治疗 创面处理,病因治疗的原则,原则：停用一切可疑的致敏药物； 愈早停用致敏药物的病例，其预后越好； 基础疾病和SBDE的权衡问题 关键治疗药物的停用和替代抗结核药物：同类中选择（INHPASRFP） 喹诺酮药物抗生素类：氨基糖苷类、大环内酯类等镇静抗癫痫药物：安定的使用,病因治疗中的病毒感染问题,病毒感染可增加药物变态反应的发生率； 病毒感染中以单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV等为主； 人疱疹病毒6型（HHV-6）存在再激活现象，表现为药物介导的迟发
12、性 ，异型淋巴细胞、显著淋巴结肿大和多峰型病情波动表现 抗病毒治疗价值有限（已经激活的免疫反应无价值）,针对病理生理治疗,药物选择（皮质激素、IGIV、环孢素等） 药物剂量 疗程,糖皮质激素应用,目前观点：及时、足量 效果：促进皮损愈合，改善全身情况，缩短 病程，降低病死率。 给药方式：根据临床类型和使用时机，可用氢化可的松200600mg/日，病情平稳后逐渐缓慢减量，疗程1014天。必要时可采用冲击疗法，如甲泼尼松，每日1g，连用3天。近期主张依患者体重、病情进展程度先用亚剂量疗法，即每日0.5g，连用23天后视病情变化减量或逐渐增加剂量。,糖皮质激素应用注意的问题,注意点： 24h连续(或
13、分2次)、缓滴； 勿随意更换制剂品种； 勿随意改变给药途径； 病情稳定后缓慢减量； 静滴停止后酌用维持量； 密切观察副反应。 治疗后病情反复需注意排除I激活,大剂量丙种球蛋白冲击疗法,皮质激素冲击疗法不能阻止病情发展，或有并发重症感染的征象，可按0.20.4g/kg/日剂量静脉注射丙种球蛋白，连用3天 ； 大剂量注射丙种球蛋白可出现一系列副反应，轻者可有恶寒、发热、头痛、肌肉痛、颜面潮红、血压变化、恶心和胸痛等，重者偶可发生休克、无菌性脑脊髓膜炎、急性肾衰、血小板减少和肺水肿,支持治疗,抗感染治疗问题 脏器功能支持 水电酸碱失衡的纠正 对症治疗,处理原则-脏器功能支持,肾功能衰竭1.分析原因（
14、肾前性、肾性、肾后性，注意并发急性肾小管坏死）2.观察指标（记录出入量、血压等）3.氮质血症（生化指标、原因分析、由此引起的并发症）4.处理（高血容量、高钾血症、透析等）,处理原则脏器功能支持,肝脏功能衰竭1.常见药物及其分析2.肝损害指标判断3.处理（保肝、支持等）,处理原则脏器功能支持,呼吸衰竭1.分析原因（多继发于肺部感染或其他脏器功能衰竭或原发病）2.临床判断（呼吸、血气分析等）3.处理（呼吸道通畅、吸氧、正压呼吸等）,影响BENL预后的多因素分析 1.年龄： 51岁 6/12死亡(50%)。治愈组32例，平均35.6岁；病死组11例，平均59.8岁。2.皮损范围：病死组几均为全身性，
15、伴粘膜损害；治愈组8/32为非全身性，4例无粘膜损害。,3.血浆尿素氮：病死组10/11增高(8.9mmol/L );治愈组无一例增高。4.激素起用时间：病后4日内起用，3/31(9.7%)病死；病后525日起用，8/12(66.7%)病死。5.并发感染：病死组均伴一种以上感染；治愈组7/32伴感染。,常见其他皮疹,SSSS 川崎病 药物超敏反应 手足口病 麻疹 红人综合征 。,川崎病,萄球菌性烫伤样皮肤综合症 （staphylococcal scalded skin syndrome ）,本症是以全身泛发性红斑、松弛性大庖及大片表皮剥脱为特征的急性皮肤病。大多数发生于婴儿，偶见于成人。 主要为凝固酶阳性的噬菌体组71型金黄色葡萄球菌，此菌产生的毒素可以引起小儿的皮肤松解坏死，其他病原菌为链球菌、溶血性链球菌,【临床表现】 1.面部（尤其口周）或颈部开始出现 2. 两、三天内扩展全身 3.局部皮肤潮红，基底上出现水疱 4.触痛明显，疱壁薄易破，尼氏征阳性 5.发热、腹泻 【并发症】支气管肺炎、败血症、脓肿、坏疽 、噬血细胞综合症,红人综合征,常见于首次静脉使用万古霉素的患者。多在开始输液 410 min后发生。也可在输完液以后不久出现。其他途径使用万古霉素（如口服、腹膜内注药）及其他药物，如环丙沙星、两性霉素 B、利福平 、替考拉宁等也可引起该综合征。,
