《卤化反应PPT课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《卤化反应PPT课件（192页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、卤化反应,Halogenation Reaction,1,【目的要求】,熟悉卤化反应的定义、反应机理及其在药物合成中的重要性。 掌握不饱和烃卤加成反应的立体化学及常用的卤化剂。 掌握烃类、羰基化合物的卤取代反应的特点、反应类型及立体化学。 掌握醇、酚、醚及羧酸的卤置换反应中常用的卤化剂、反应条件及应用特点。 熟悉其它官能团化合物的卤置换反应。,2,【教学内容】,不饱和烃的卤加成反应。 烃类、羰基化合物的卤代反应。包括脂肪烃、芳烃、醛、酮、烯醇、羧酸衍生物的卤化反应。 醇、酚和醚的卤代置换反应。 羧酸的卤置换反应。酰卤的制备，羧酸的脱羧卤置换反应。 其他官能团化合物的卤置换反应。卤化物的卤素交换
2、反应，磺酸酯、芳香重氮盐化合物的卤置换反应。,3,【教学方法】讲授、多媒体,4,药物合成反应的任务 探索新药开发的途径和方法，创制安全、高效的新药，以满足医疗上的需要 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 为合理有效应用现有化学药物提供理论基础,5,拜新同30/60控释片 制造商：拜耳医药保健有限公司 成份：每片含硝苯地平30/60毫克 适应症：冠心病和稳定性心绞痛(劳力性心绞痛)高血压 禁忌症心源性休克心肌梗塞急性期,6,1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)- 3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethylest
3、er,硝苯地平Nifedipine,选择性钙通道阻滞剂,1,6,5,4,3,2,2,1,吡啶,羧酸,二 甲 酯,7,硝苯地平代谢产物,8,Hantzsch吡啶合成(1882),两个分子的-羰基羧酸酯和一分子的醛及一分子的氨缩合，得到二氢吡啶衍生物，用亚硝酸氧化得到吡啶衍生物，这个反应称为Hantzsch吡啶合成。,汉奇,9,+,-,10,11,硝苯地平合成,12,Halogenation is a chemical reaction that incorporates a halogen atom into a molecule.,Halogenation Reaction,13,第一节 卤化
4、反应机理 第二节 不饱和烃的卤加成反应 第三节 烃类的卤取代反应 第四节 羰基化合物的卤取代反应 第五节 醇、酚和醚的卤置换反应 第六节 羧酸的卤置换反应 第七节 其他官能团化合物的卤置换反应,14,不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排,15,定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。,用途：作为特定活性化合物作官能团转化的中间体,16,如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,17,甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr,氯苯磺丙脲 t1/2 33hr,18,甲苯磺丁脲片通用名： 甲苯磺丁脲片 曾用名： 英文名： T
5、OLBUTAMIDE TABLETS 拼音名： JIABEN HUANGDINGNIAO PIAN 本品主要成份为：甲苯磺丁脲。其化学名称为：4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺。 结构式： 分子式：C12H18N2O3S 分子量：270.35 药品类别： 胰岛素及其他影响血糖药 适应症： 适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度型糖尿病，病人胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。,19,5-氟尿嘧啶,诺氟沙星,20,【作用与用途】 本品为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的
6、抑制作用。 临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。,21,溴苯那敏,胺碘酮,22,药物名称： 溴苯那敏 药物别名： 溴苯吡丙胺，溴抗感明，Parabromdylamine 英文名称： Brompheniramine 说 明： 片剂：4mg；缓释片：12mg。 功用作用： 丙胺类抗组胺药，镇静作用弱。用于皮肤粘膜、过敏性疾病，对眼部过敏性疾病好，但作用较强。还可用于慢性荨麻疹。 用法用量： 口服：48mg/次，1日34次。 注意事项： 有嗜睡及胃肠刺激症状，但较弱。,23,本品为广谱抗心律失常药。疗效显著，但因副作用较多， 目
7、前被列为二线的抗心律失常药。,24,第一节 卤化反应机理,一、电子反应机理 亲电反应 亲核反应 二、自由基反应机理 自由基加成 自由基取代,25,反应类型 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应,26,和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 和次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应,第二节 不饱和烃的卤加成反应,27,1.卤素对烯烃的加成,一、与卤素的加成,F CI Br I F与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2 + Br2 BrCH2CH2Br (原理？)+ I2 ICH2CH2I(I2太贵，自由基历程，需用I2时, 用NaI发生置换反应),（1）反应通式,28,eg
8、1:,多氟代烯烃,全氟代烃,二聚物,eg2:,加成,光，irradation,消除,29,eg3:,30,（2）反应机理：亲电加成 溶媒：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2,31,X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%,例1：,（3）影响因素 烯烃结构的影响,32,X Cl 65% 35% Br 88% 12%,例2：,不同卤素的影响,33,位阻的影响,无位阻烯烃 具位阻烯烃 （见例3）卤加成的重排反应 （见例4）,34,20-25,(8485%),例3：,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,35,双键上有季碳取代基的烯烃，有重排产物。,例4：,氯代烯烃,36,（2
9、0 %）,+,（23 %）,3,3,3-三苯基丙烯,补：重排产物,37,38,（4）应用特点,制备反式二卤代物,39,52%* 69%*,33%* 21%*,13%* 8%*,亲核性溶剂参与的反应（例5）,2-戊烯,40,添加LiBr,41,补：制备不同取代的1，2-二卤化物。,42,例6：,怎样消除卤负离子反应？,用N-卤代酰胺作为卤化剂。,43,80%,例7：,44,四氯乙烯 Tetrachloroethylene 类别:药用辅料(制剂用药), 溶剂 别名:过氯乙烯；四氯化乙烯；Perchloroethylene； Ethylene tetrachloride 驱钩虫 兽药,双键上具有吸电
10、子基的烯烃的自由基卤加成反应,45,丙烯腈,46,2、卤素对炔加成, 得反式二卤烯烃 (离子型和自由基都属反向加成),（1）反应通式：反式,(2) 反应机理,溴：亲电加成 氯和碘：自由基历程,47,H,（3）影响因素：溶剂参与的副反应，可提高溴负离子浓度,（4）应用特点：二卤烯烃的制备,丙炔醇,48,二. 不饱和羧酸的卤内酯化反应,1.反应通式,2.反应机理,49,88%,50,69%,少量,例：,51,3. 应用特点：将不饱和羧酸转变成内酯或半缩醛,DIBAH 氢化二异丁基铝，还原剂,内酯,环半缩醛,52,三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 次卤酸(酯)为卤化剂 （1）反应通式,
11、53,（2）反应机理,54,7073%,（3）应用特点 用次卤酸的水溶液，以制备-卤醇,55,用次卤酸酯于非水溶液中，以制备-卤醇以及-卤醇衍生物,例1：,（cis / trans = 1）,次氯酸叔丁酯,56,70%,例2：,57,2. 与N-卤代酰胺的加成,（1）反应通式,NBA,NBS, NCS,58,（2）反应机理,59,82%,（3）应用特点 制备-卤醇以及-卤醇衍生物,60,Dalton反应-溴醇和-溴酮的制备,61,62,脂环烯醇醚,例：,溴代内酯,63,制备1，2-不同卤素取代的化合物,64,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1. 卤化氢对烯烃的加成,卤化氢的活性： HIHBrH
12、ClHF,（1）反应通式,65,71%,90%,补：例,66,（2）反应机理,离子对机理,67,三分子协同反应机理,68,自由基加成,溴代碳自由基,69,(3) 影响因素,反应物、卤化剂等的影响（见表1-1） 亲核性溶剂参与的副反应：卤负离子 烯烃有季碳取代基易发生重排副反应,70,(4) 应用特点：以烯烃制备单卤代饱和烃,PE，petrol ether =light petroleum,石油醚,71,2. HX对炔烃的加成,（1）反应通式,（2）反应机理：与烯烃类似，马氏规则,72,（3）应用特点,（41% -72%),（28% -59%),季铵盐氯化物,（95% -98%),（2% -5%
13、),73,第三节 烃类的卤取代反应,74,炔 烯丙位苄 位,一、脂肪烃的卤取代反应,75,1. 饱和脂肪烃的卤取代反应,(1)反应通式,(2) 反应机理：自由基历程,76,降冰片烷,外向型(exo),7095%,叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性),（3）反应活性,书上：PPHF 吡啶聚氟化氢（Pyridine Polyhydrogen fluoride）,77,2. 不饱和烃的卤取代反应,(1)反应通式,(2)反应机理: 亲电取代,78,(3) 应用特点,79,3. 苄位、烯丙位的卤取代 （1）反应通式,温度,光照,自由基引发剂,80,(X=Cl, Br),（2）反应机理：自由基机理,81
14、,82,83,4853%,取代基影响：吸电子取代基不利于反应，给电子取代基有利于反应,（3）影响因素,84,次氯酸酐,85,烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代,86,(4) 应用特点,制备烯丙位或苄位的卤化物,醋酸去氢表雄酮是合成雄性激素与雌性激素的中间体， 由它可合成睾丸素、甲基睾丸素、雌二醇、雌三醇等。,87,用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍,3-（4-溴甲基苯基）-2-丙烯酸甲酯,88,双键移位或重排反应,NBS(或NCS)用于烯丙位和苄位卤取代反应,（59 %）,（94%）,吡嗪,89,三、芳环卤取代,1. 反应通式,催化剂：,(Lewis酸催化：AlCl3, FeCl3
15、, ZnCl2等),溶剂：反应溶剂以极性溶剂为多,90,2. 反应机理：亲电取代,91,亲电试剂：, 在反应中被极化的卤素分子； 在催化剂（如Lewis酸）作用下极化的卤素分子； 由卤化剂提供的卤素正离子； 其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）。某些卤化剂活性次序是：Cl2BrClBr2IClI2,92, 当芳环上存在给电子取代基时，使卤化反应容易，可以适当控制条件，可以得到想要的产物。 例：,93%,3. 影响因素,（1）芳环取代基电子效应的影响,93,97%, 当芳环上存在吸电子取代基时，一般需用Lewis酸催化，反应温度也较高。,94,56%,23%,（2）芳杂环化合物的卤取代含多电子的杂环，如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应容易,95,含缺电子的杂环，如吡啶等卤代反应困难，需选择较高的反应条件。,96,4. 应用特点 （1）用于制备卤代芳烃,（2）氟取代反应氟素对芳烃直接氟化，十分激烈。,1,3- 二氢吲哚-2-酮,5,97,（3）氯取代反应,93%,3%,98,（9497%）,(4) 溴取代反应,
