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1、急性白血病,1,一、前 言,白血病是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性血液病，是我国最常见的小儿恶性肿瘤。 白血病在人群中年发病率约为35/10万人口，按此计算，我国15岁以下儿童每年新发生白血病病例在15000人左右，占小儿各种恶性肿瘤之首。,2,19901992年上海市15岁以下儿童恶性肿瘤发病比率,3,1990 1994年19家医院儿童白血病及恶性肿瘤年龄分布,4,在小儿白血病中急性白血病占绝大多数，即90-95%，而慢性白血病约占3%。 在急性白血病中，急性淋巴细胞白血病（ALL）占7085%，急性非淋巴细胞白血病（ANLL）占1530%
2、。 其死亡率在国际上占小儿总死亡率中第二位（仅次于意外损伤），结果见表。,5,各年龄组儿童前五位死因疾病排位,6,但是近些年随着缓解率的提高，小儿恶性肿瘤的总病死率从过去的80/100万儿童降至40/100万儿童人口。 小儿白血病，尤其是ALL的疗效已有了长足的进步，已经成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤之一。,7,我国上二医新华医院及北京儿童医院小儿ALL 5年无病生存率已提高到75%以上，国际上德国的BFM协作组、美国的ST Jude儿童医院均在80%以上，甚至更多。许多资料表明，第1年内复发为20%，第24年复发每年23%，自诊断起存活6年无复发，获长期存活和治
3、愈是可能的。,8,二、急性淋巴细胞白血病（ALL）的分型,MICM分类：形态学（morpholgoy)免疫学（immuology)细胞遗传学（cytogenetics)分子生物学（molecular biology）,9,FAB分型（形态学分型） 1976年FAB协作组根据白血病细胞形态将ALL分为L1、L2、L3三个亚型。 其中L1最常见，约占80%；L3 不足4%，采用形态学分型70%以上可以确诊。,10,免疫学分型应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，将ALL分为T-ALL：约占10-15%，常见标记：CD1、CD3、CD5、CD8、TDTB-ALL：约占80-89%，HLA-DR、C
4、D79、CD19early pre B-ALL：CyCD22阳性，SmIg、CyIg阴性pre B-ALL：CyIg阳性， CyCD22、SmIg阴性B-ALL：SmIg 阳性，CyCD22、CyIg阴性My+-ALL：以淋巴系抗原为主，伴个别或次要髓系抗原标志，如CD13、CD33、CD14等,11,细胞遗传学分型细胞遗传学分型不仅对白血病发病机制的研究具有重要意义，对于儿童，它又是一项独立于其它临床和生物学指标的预后因素，ALL的染色体核型异常可表现为数量异常、结构异常。数量异常:亚二倍体（染色体数小于46条）超二倍体（染色体数大于46条)假二倍体（46条，但有易位、倒置、重排等）,12,
5、据众多文献报道及临床观察，超二倍体，特别是染色体大于50条者及正常核型的ALL对化疗较敏感，CR率较高，预后较好。亚二倍体或三倍体、四倍体预后差，对治疗的反应不佳。结构异常：异位t（8；14） t（8；22） t（9；22） t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色体，在儿童ALL中达5%，成人高达2030%，是预后不良的一个重要指标。,13,苏州医学儿童医院对83例ALL患儿进行染色体检查发现，预后较好的有正常核型、超二倍体t（15；17），缓解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易缓解或近期复发，如25例核型异常的缓解23个月复发的5例，而14例正常核型无1例复发。 所以
6、，只有当白血病患儿的细胞遗传生物学特性得以缓解，临床疗效才能巩固。,14,分子生物学改变：免疫球蛋白重联基因重排T淋巴细胞受体基因片段重排ALL表达相关的融合基因：如t（9,22）/BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4,15,临床分型 既往的临床分型，分为高危急淋和标危急淋二种（表） 表7-1 ALL的临床分型,16,随着化疗的改进，许多高危患儿得到了很好的生存，但也有少数标危急淋疗效欠佳，提示对化疗的敏感性可能是影响预后的关键因素，甚至是相对独立因素，说明不结合化疗效果监测，仅靠临床分型来判断预后尚不够完善，有必要在化疗早期对化疗效果进行监测，以调整化疗前对预后的评估。目前将其分为
7、高危、中危、低危三种。,17,急性淋巴细胞白血病临床分型标危（SR-ALL）1.泼尼松治疗7天反应好，第8天外周血幼稚细胞1109/L2.年龄1岁，6岁3.WBC20109/L4.诱导化疗第15天骨髓达M1（原淋+幼淋5%）或M2（原淋+幼淋5% 25%）5.诱导化疗第33天骨髓达M1,18,中危（IR-ALL）：1.泼尼松治疗7天反应好，第8天外周血幼稚细胞1109/L2.年龄 1岁或 6岁3.WBC 20109/L4.诱导化疗第15天骨髓达M1（原淋+幼淋1000/m3。（2）联合化疗第15天，骨髓属于M1、M2或M3。（3）治疗第28-35天，未达到缓解。 M1：骨髓幼稚细胞25%,21
8、,急性非淋巴细胞白血病（ANLL）1.形态学分型（FAB分型）1）急性髓细胞白血病微分化型（M0）：骨髓中原始细胞30%，无Auer小体2）急性粒细胞白血病未分化型（M1）：骨髓中原粒细胞90%3）急性粒细胞白血病部分分化型（M2）：骨髓中原粒细胞占30-89%4）早幼粒细胞白血病（M3）：早幼粒细胞30%。M3a、M3b5）粒单核细胞白血病（M4）：各阶段粒细胞30-80%，各阶段单核细胞20%6）急性单核细胞白血病（M5）：各阶段单核细胞80%,22,7）红白血病（M6）：骨髓中幼红细胞 50%8）急性巨核细胞白血病（M7）：骨髓中原始巨核细胞 30%,23,临床表现1.起病：大多起病急，
9、面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或牙龈出血；部分以发热或骨关节疼痛为首发症状2.发热：不规则热3.贫血：出现早，虽病情进展加重4.出现：皮肤、黏膜为主。病因：血小板减少、凝血因子缺乏、毛细血管受损、DIC5.白血病细胞浸润引起的症状、体征：1）肝脾、淋巴结肿大2）骨关节浸润3）CNSL、TL4）绿色瘤5）其它,24,实验室检查1.外周血象：白细胞数升高，可见大量原始、幼稚细胞，伴贫血、血小板减少2.骨髓象：确立诊断、评价疗效依据3.组化染色 4.溶菌酶检查5.染色体和基因分析6.免疫学检查：确定细胞来源流式细胞仪7.血液生化改变,25,鉴别诊断：1.再生障碍性贫血2.传染性单核细胞增多
10、症3.类白血病反应 4.风湿性关节炎,26,治疗,白血病的可治愈性白血病是可治愈的，这个信念作为儿科医生一定要树立，儿童白血病是少数可治愈的恶性肿瘤中的一种，目前认为可治愈的恶性肿瘤有：恶性葡萄胎、小细胞肺癌、儿童白血病、淋巴瘤等，这些疾病的特点除小细胞肺癌外，都发生在生命的早期。,27,白血病细胞动力学特点及意义细胞周期：从一次分裂结束到下次分裂结束G1期增殖细胞群 S期 M期G2期 暂不增殖细胞群G0期细胞,28,白血病细胞的分裂周期比正常细胞长，许多研究资料报告为58天，而正常骨髓细胞为24天。所以现代化疗制定的方案就是充分利用白血病细胞比正常细胞增殖缓慢这一特性，安排疗程间歇，一旦正常
11、造血恢复，即行再一次化疗，杀灭白血病细胞，使其形成梯形下降趋势，最终消亡。,29,白血病治疗原则早期足量、多药联合，髓外白血病预防、个体化治疗 在一定剂量范围内，药物剂量增加1倍，对白血病细胞的杀伤力增加10倍，一个用药充分、有效的一个疗程化疗可杀伤25个对数级白血病细胞。 初诊时病人白血病细胞占绝大多数，此时大剂量化疗受到打击的主要是白血病细胞。 最理想的药物剂量是在患儿可耐受的情况下，尽量用至白血病细胞的药效曲线顶部。,30,防止耐药性产生。 用至骨髓再生低下，严重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客观的标准，也是有效的诱导缓解所必要的过程，实践证明：化疗后WBC最低值小于0.5109/
12、L比高于0.5109/L其最终效果好。 强化疗效方案尽可能在1年内（特别是前半年）集中使用。,31,在每一疗程中，细胞毒药物的使用最好不要超过10天，一般在57天，因为白血病细胞的破坏大多发生在7天之内，延长细胞毒药物的使用只能阻止正常细胞的恢复而加重骨髓衰竭期，强化疗的最大反应要在停止治疗后710天才出现。 随着白血病生存期的延长，CNSL发病率明显上升，尤其ALL可高达4050%。,32,治疗方法有：全脑+全脊髓放疗，效果确切，但副作用大；全脑放疗+鞘注MTX； HD-MTX+鞘注MTX 个体化 根据病人的体质条件选择治疗方案，如初诊时患儿出血或感染严重，或白细胞数100109/L时，可先
13、选择较温和的化疗方案，如VP或VCP，使病人肿瘤负荷下降，一般情况好转后，再用强烈化疗。,33,根据病人经济条件选用治疗方案 病人对治疗的反应，尤其是对强的松试验的反应，比诊断时的分型对预后更重要，有研究报告：原始+幼稚细胞在化疗7天后骨髓中25%的只有47%。 根据药敏实验选择治疗方案的研究仍在实验中。,34,具体方案 诱导缓解：VDLP 巩固治疗：CAM 早期强化： 维持 加强 强化维持,35,实践证明，儿童白血病的化学治疗是一个系统工程，实施规范系统化的化疗方案是提高白血病化疗效果的关键。,36,ALL化疗方案,37,38,维持强化治疗方案,39,40,41,四、急性白血病疗效标准,完全
14、缓解（Complete remission CR):临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。血象：Hb 100克/L（男），或 90克/L（女及儿童），中性粒细胞绝对值 1.5109/L，血小板 100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原始细胞加幼稚细胞 5%，红细胞系和巨核细胞系正常。,42,部分缓解（Partial remission PR)：骨髓中原始细胞加幼稚细胞5%，但 20%，或临床、血象中有一项未达完成缓解标准者。 未缓解（non remission NR):指骨髓象，血象及临床3项均未达到上述标准者。持续完全缓解（Continuous com
15、plete remission, CCR):指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达35年以上者。,43,长期存活自急性白血病确诊之日起，存活时间（包括无病或带病生存）达5年或5年以上者。 临床治愈指停止化学治疗5年或无病生存达10年者。 白血病复发治疗达到CR后，又发生下列三项之一者称为复发,44,骨髓原始细胞加幼稚细胞5%但 20%，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未能达到骨髓完全缓解标准者；骨髓原始细胞加幼稚细胞20%者骨髓外白血病细胞浸润者,45,五、化疗期间常规检查,每周系统体检一次，包括生命体征（心率、呼吸、血压）、体重、口腔、肛周粘膜及睾丸，骨髓抑制期更需每天观察皮肤、粘膜出血点、瘀斑及粘膜溃疡情况。 每周两次血常规检查，骨髓抑制期每天复查。,46,ALL初治患儿化疗第7天及第4周末行骨髓穿刺了解缓解情况，以后每次强化治疗前复查骨穿，腰穿。 体温 38.5 持续2小时不退者需做血培养 应用蒽环类药物前后观察心脏体征、监测心电图；骨髓抑制期出现呼吸道症状者需拍胸片（必要时CT），以了解病变性质，及早发现某些机会性感染灶。,
