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1、DIC的诊疗新进展,1,一、弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义,传统定义（1995.Muller-Berghdus）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义（2001.ISTH/SSC DIC专业委员会）指不同原因 所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合症， 既可微血管体系损伤也可促进微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MOFF）,2,强调了病变主要累及微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可
2、导致微血管体系的损伤凝血为始动事件，未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是 各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节，病死率决定于血栓形成的范围,新概念的特点：,3,二、DIC的主要病因,严重感染（30%）：细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等 恶性肿瘤（25%）：白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等 病理产科（15%）：羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中 毒症/子宫破裂/胎盘早剥等 手术及创伤（15%）：大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等 全身系统疾病（15%）：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰
3、腺 炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等 医源性疾病：药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等,4,三 发病机制,5,凝血机制 血管内皮 抗凝机制 纤溶系统 血小板 血流动力学,止血机制,6,血管内皮表达凝血酶调节蛋白（Thrombomodulin TM）组织型纤溶酶原激活因子（Tissue Plasminogen Activator TPA）组织因子（TF）,7,内源性途径,血管损伤暴露胶原,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa,Ca2+,X,Xa,Ca2+ PF3 VIII:C,外源性途径,血管损伤内皮细胞表达TF,VIIa TF,VII TF,Ca2+,凝血酶
4、原,凝血酶,V PF3 Ca2+,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,肽A、B,XIII,XIIIa,稳定交联纤维蛋白,经典凝血瀑布学说,8,生理凝血机制：“两条途径”向“一条途径两个阶段”转变,启始阶段,放大阶段,9,抗凝机制,抗凝血酶III (AT-III): 凝血过程的主要抑制因子 抑制凝血酶 抑制活化的因子 IX, X, XI, and XII. 肝素增强其活性. 组织因子途径抑制物TFPI 蛋白C 被凝血酶/凝血酶调节蛋白激活 抗凝和纤溶活性. Vit K 和蛋白 S 是辅因子 蛋白S,10,纤溶酶 抗纤溶酶 迅速灭活纤溶酶. 对纤维蛋白凝块中的纤溶 酶作用缓慢 缓慢灭活因子 XI and X
5、II. 纤溶酶原激活因子抑制物-1（Plasminogen -Activator Inhibitor-1(PAI-1) 抑制 TPA的作用 还有其他抑制作用，针对 尿激酶, 纤溶酶,凝血酶, 活化的蛋白 C, 因子 XII, 和激肽释放酶,纤溶酶与抗纤溶系统,11,止血平衡,ATIII,Clotting Factors,Tissue factor*,PAI-1,Antiplasmin,TFPI,Prot. C,Prot. S,促凝,抗凝,Fibrinolytic System,12,DIC病理生理学,13,低血压 内毒素 中暑 烧伤 血管炎 动脉瘤 血管瘤,内毒素 细菌感染 抗原抗体复合物 抗
6、原,低血压 低氧 酸中毒 创伤 白血病与癌症 产科事件 腹水入血,单核-巨噬细胞,TNF IL-1,组织细胞或体液,血管内皮细胞,中性粒细胞,组织因子,1、TF途径为主的共同机制,绝大多数的DIC是由于多种因素使组织途径激活,14,2、生理性抗凝作用减弱和细胞因子的作用 持续凝血使体内抗凝血因子AT（AT-III）、PC、PS 的消耗TNF、IL-1抑制凝血酶调节蛋白（TM）和内皮细胞蛋白C受体的表达，消弱PC抗凝系统,3、纤溶系统在DIC中的作用TF表达增强及生理性抗凝活性降低促使纤维蛋白沉积大量炎症因子（TNF）可促进纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）表达,15,全身凝血系统被激活,纤维蛋白在
7、血管内沉积,血小板和凝血因子的消耗,小、中血管 血栓形成,出 血,器官功能衰竭,死亡,16,四、临床表现,17,基本症状,出血（多部位性 ） 低血压或休克（顽固、不明性） 栓塞（广泛性、多脏器功能低下） 溶血（微血管性）,症状与体征具有高度可变性 临床表现与基础病有关：病理产科、白血病DIC： 出血重，器官损害轻感染性DIC：器官功能衰竭比例高 凝血和纤溶同时存在，看以何为主,18,器官 局部缺血 出血,皮肤 爆发性紫癜 瘀点瘀斑坏疽、肢端发绀 中枢神经 谵妄、昏迷、脑梗死 颅内出血 肾脏 少尿、氮质血症 血尿肾皮质坏死 心血管 心肌损伤 肺 呼吸困难、缺氧肺梗塞 肺出血 胃肠 溃疡、梗塞 便
8、血 内分泌 肾上腺梗塞 肾上腺出血缺血是早期表现 出血是明显临床表现,19,20,急性型：多见于挤压综合症、广泛外伤、病理产、G阴性杆菌败血症等。以组织损伤为主，数小时至12天即突然发病，广泛出血，顽固性休克，病情凶险，死亡率高。若及时解除病原，正确治疗好转也快。 亚急性型：多见于癌转移、白血病（M3）、死胎滞留等，历经数日至数周，病情缓慢，栓塞出血为主，休克不重，病程可长，治疗缓慢，预后差，需化验监测。 慢性型：较少，见于血管瘤、SLE、慢性肝病等。历时数月，以高凝状态为主，常需化验检查确诊。,DIC临床分型,21,DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准 分为2类,1 非显性（n
9、on-over）DIC：止血功能处于代偿状态Pre-DIC 2 显性（over）DIC：止血功能处于失代偿状态可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络立即恢复非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,22,怎样早期发现DIC,（1）原发病未见恶化，但休克加重，疗效不佳者。 （2）感染性疾病，经抗生素治疗，疗效反不佳者。 （3）输液的针头或导管反复的、无原因的堵塞或抽血时极易凝固。 （4）突然出现与原发病无关的症状。 （5）出现贫血或原有贫血加重。 （6）血片上出现红细胞碎片或变形。 （7）
10、注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。,23,五、实验室检查,24,筛选实验：Plt、 PT、APTT、Fib、FDP、D-dimer、红细胞碎片Plt + 三个阳性 可诊断DIC,间接反映凝血酶或纤溶酶活性的任何单项检测指标均缺乏足够的特异性和敏感性，不能赖以诊断DIC。不利于早期诊断基础病本身能影响实验室检查：肝病、白血病 Plt减少妊娠时 凝血因子升高,25,1、消耗性凝血障碍 （PLT及凝血因子）,1）PLT 2）PT、APTT延长 3）Fib 4）AT-III含量及活性 5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性 2）FDP明显 3）3P实验
11、+ 4）乙醇胶实验+ 5）D-二聚体,3 反映微血管病性溶血的检查异型或破碎红细胞增多（正常2%）,26,Pre-DIC(DIC前状态),DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其止血功能往往处于代偿状态，临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断。,27,抑制因子消耗试验（III类试验） ATIII降低 2抗纤溶酶降低 肝素辅因子II降低 蛋白C及蛋白S降低 TAT复合物升高 PAP复合物升高 器官损害或衰竭试验（IV类试验 LDH升高 肌苷升高 PH下降 动脉血氧饱和度降低,凝血激活试验（I类试验）： 凝血酶原片段F12升高 纤维蛋白肽A
12、升高 TAT升高 DD二聚体升高 可溶性纤维蛋白单体升高纤溶激活试验（II类试验）： D-D二聚体升高 FDP升高 纤维蛋白溶解酶升高 纤溶酶抗纤溶酶（PAP）升高 可溶性纤维蛋白单体升高,说明：I、II、III类试验中各一项异常，IV类至少两项异常可以诊断DIC。,近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,28,DIC诊断标准 1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准, 存在易致DIC的基础疾病 有下列2项以上临床表现1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗
13、有效 实验室检查符合下列条件,29,1 同时有下列3项以上实验异常1）PLT1.5或20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍 4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S 5）AT-III活性80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍,30,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1） 血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平 2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平 3） 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平 4） 血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平,31,Pre-DIC诊断参考标准
14、,1、存在易致DIC的基础疾病 2、有下列一项以上临床表现1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效 3、有下列三项以上实验指标异常 1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S 2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140 3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM 4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性 5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,32,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性DI
15、C的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物） 创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ） 器官毁坏（严重胰腺炎） 恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病） 产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥） 血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤） 严重肝衰竭 严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,33,表2 显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病 2.进行GCTs（Plt，PT，Fib，sFb，FDPs） 3.记分Plt（ 100=0，3s6s=2）Fib水平（1.0g/L=0，25 提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次,
