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1、ESC/ERS肺动脉高压诊治 指南解读,1,肺动脉高压的治疗取得迅猛进展,20世纪90年代依前列醇的使用开创了新型靶向药物治疗肺动脉高压的先河，此后各类药物层出不穷 NIH注册登记研究（1981-1985）：中位生存期2.8年，1,3,5年生存率为68%，48%，34%，目前 5年生存率50%左右 学术会议频繁，诊治指南、推荐意见不断推出 1973年-1998-2003-2008-2013年WHO召开五届WHO肺动脉高压会议，发表更新的肺动脉高压内科治疗指南 2008年2月：英国和爱尔兰在Heart发表肺动脉高压专家共识意见 ESC 指南 2004年：篇幅30页-参考文献230条 2009年：
2、篇幅38页-参考文献261条 2015年：篇幅63页-参考文献456条,2,Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv317. Epub ahead of print No abstract available.,体现了多学科协作,3,内容、图表结构简化 包括分类、基本概念以及鉴别诊断的3个章节；动脉性肺动脉高压（PAH）2个章节；各一个章节分别阐述左心疾病（LHD）、肺部疾病和/或缺氧、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）及未明和/或多因素所致的肺动脉高压。采用新的参数定义毛细血管后肺动脉高压。PVR被用于PAH的血流动力学定义。更新临床分类。介绍病理学、病理生物
3、学、遗传学、流行病学和危险因素领域的新进展。更新诊断流程。在网络附录中展示了全新的筛查策略。,主要变更与修订,4,强调专家转诊中心（expert referral centres）在诊断和治疗管理中的重要性。 成人中心每年就诊患者数不少于200人，其中一半诊断为PAH 超过1千万人口的国家或地区，成人中心最好每年大于300人 至少随访50例PAH或CTEPH患者，每月新转入2例患者 儿童中心每年30-50例介绍PAH严重程度评估、治疗进展及治疗目标，包括联合治疗进展及两种新药，并据此更新了诊疗流程。更新了左心疾病及肺部疾病所致的肺动脉高压相关章节内容。弃用“不成比例的肺动脉高压”（out of
4、 proportion PH）。更新了CTEPH的诊断和治疗流程，包含评估手术可行性和球囊 血管成形术（BPA）的标准以和一种新获批的药物。增加了一个简短章节以阐述未明和/或多因素所致的肺动脉高压。,主要变更与修订,5,肺动脉高压相关定义,肺动脉高压（Pulmonary hypertension, PH）定义：在静息状态下经右心导管检查（RHC）测得平均肺动脉压（PAPm）25mmHg。静息状态下正常PAPm为143mmHg，上限约为20mmHg。PAPm为21 24mmHg的临床意义尚不明确。此类患者合并下述情况要加强随访。 合并结缔组织病 家庭成员患遗传性动脉性肺动脉高压（HPAH）。 “
5、运动性肺动脉高压”: 不能被明确定义，亦不应被使用 缺乏可靠的数据来明确运动导致的的PAPm或PVR何种水平改变具有提示预后的意义动脉性肺动脉高压（PAH）是指一组血流动力学上表现为毛细血管前肺动脉高压（PAWP15mmHg,PVR3 Wood Units），同时又缺乏其他导致毛细血管前性肺动脉高压的病因，如肺部疾病导致的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压或其他少见疾病。,6,DPG 舒张压梯度=肺动脉舒张压-平均肺动脉契压；肺动脉舒张压很少受每搏量和肺动脉契压的影响DPG7mmHg亚组的预后明显差于TPG（mPAP-mPAWP） 12mmHg亚组 LEEF 40%的463例患者，PVR升高
6、的患者死亡风险高 TPG 12mmHg亚组和TPG 12mmHg亚组的患者结局无差异，DPG对预后也没有预测价值 为与PH的定义中保持一致性，采用上述分类。,血流动力学分类,7,肺动脉高压的临床分类,（2015/2009 ESC/ERS）,2015,2009,8,肺动脉高压的临床分类,（2015/2009 ESC/ERS）,2015,2009,9,临床分类的更新,遗传性动脉性肺动脉高压亚组中增加了近期新发现的基因突变。 增加了在儿童中常见的一些新情况以使新分类同时适用于成人和儿童患者。 儿童心脏疾病如先天性或获得性左心流入道或 流出道梗阻和先天性心肌病被分入2组（左心疾病所致肺动脉高压）。 慢
7、性溶血性贫血相关的毛细血管前肺动脉高压从第1大类移至第5大类 缺乏动脉性肺动脉高压典型病理表现（丛状病变）、血流动力学特点（低肺血管阻力和高心输出量）和对动脉性肺动脉高压特异性治疗的反应（尚无有效的证据）上明显不同 1组（肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤样增生症）分类扩展了，包括特发性、遗传性、药物所致、毒物所致和放射线所致及其相关类型。,10,临床分类的更新,新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）包含一组异质性临床情况，可能与传统动脉型肺动脉高压不同。因此，新生儿持续性肺动脉高压被分为1组。 3组（肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压）分类无变化。 4组更名为“慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉梗阻
8、”，包括慢性血栓栓塞性肺动脉高压、肺动脉肉瘤、其他血管内肿瘤、动脉炎、先天性肺动脉狭窄和寄生虫病。 节段性肺动脉高压见于先天性心脏病中被主-肺动脉侧支灌注的局部肺组织，如肺动脉或三尖瓣闭锁。这种十分少见的血流动力学情况被钠入第5大类。,11,流行病学,PH全球发病率的文献数据很少。英国的统计显示患病率为97/百万，其中女性/男性比为1.8。左心疾病（第二类）是导致PH最常见的原因，但其严重的PH相对较少。第二、三类PH在临床工作中占据重要比例，但是相应的人口学、临床病程资料明显不足。 注册研究显示：成人PAH和特发性PAH（IPAH）患病率至少分别为15/百万、5.9/百万。每年PAH成人发病
9、率至少为2.4/百万。欧洲统计PAH的患病率和发病率分别为15-60/百万、每年5-10/百万。研究显示，约一半PAH患者属于特发性、遗传性或者药物导致的PAH。在PAH相关疾病中（APAH），首要原因是结缔组织病，主要指系统性硬化症（SSc）。 近年来更多的老年人被诊断为PAH，最近的研究统计其平均年龄为50-65岁（既往统计资料：平均患病年龄为36），在老年人群中性别差异并不明显。,12,导致肺动脉高压的药物/毒物的最新风险分级,a母亲服药可增加新生儿患持续性肺动脉高压的风险 b烷化剂可能是肺静脉闭塞性疾病的原因,13,遗传学,主要见于第1大类肺动脉高压 杂合的BMPR2突变存在于75%的
10、家族性PAH及25%的散发PAH病例。 遗传性毛细血管扩张症或有该病家族史的患者，可检测出编码激活素受体样激酶1及内皮素的基因突变，同时也检出了BMPR1B和SMAD9突变，提示转化生长因子（TNF）家族在PAH中的重要作用。罕见的杂合基因突变如小窝蛋白1（CAV1）及KCNK3。 所有家族性PVOD/PCH及25%组织学确诊的散发PVOD/PCH中均可检出真核翻译起始因子2激酶4（EIF2AK4）基因的双等位基因突变。 第二类：尚未有相关基因被检测出。 第三类：基因多态性可能决定对COPD伴低氧血症的病人PH的严重程度起。 第四类：尚未有相关基因被检测出与CTEPH的发生发展相关。 第五类：
11、疾病的多样性使得遗传学、流行病学、风险因素的确定有一定困难。,14,诊断,肺动脉高压的诊断包括基于可疑临床症状、体征和全面的实验室检查和血流动力学检查符合诊断标准，并明确病因，评价功能和血流动力受损的严重程度。 各项检查结果至少需要心内科、呼吸内科、影像学各科专家的评估。 推荐组建多学科讨论小组。 对于肺动脉高压起病原因复杂的患者，多学科专家共同诊治尤为重要。,15,临床表现,症状缺少特异性，主要可表现进行性右心室功能不全相关症状。初发症状可表现为典型活动后气促、疲劳、心绞痛、晕厥。部分病人还可表现为干咳和运动相关的恶心、呕吐。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右心衰的加重可出现腹胀和踝关节
12、水肿。 体征包括胸骨左缘抬举性搏动，P2亢进或分裂，右心室病理性第三心音，三尖瓣关闭不全全收缩期杂音和肺动脉关闭不全舒张期杂音。晚期表现有颈静脉压力升高、肝肿大、腹水、外周水肿、四肢温度下降。哮鸣音和湿罗音通常缺如。 体格检查可能提示肺动脉高压的潜在病因 硬皮病可见毛细血管扩张、指端溃疡和硬化。 肺间质病可有吸气相爆裂音，肝病可见蜘蛛痣、睾丸萎缩和红掌。 杵状指提示PVOD、发绀型CHD、间质性肺疾病、肝脏疾病。,16,诊断流程,17,诊断流程,18,超声心动图对疑似PH患者诊断PH的可能性的判定（表8）,19,根据超声心动图对疑似PH患者的进一步诊断管理（表9）,20,右心导管检查与血管反应
13、试验,右心导管可以确诊PAH和CTEPH、评估血液动力学损害的严重性并对特定患者进行血管反应试验。务必在专业的操作中心进行，并发症的发生率低（1.1%）和死亡率低（0.055%）。 急性血管反应试验用于选择可使用大剂量钙通道阻滞剂（CCB）治疗的IPAH、HPAH或药物所致的PAH患者。吸入10-20ppm一氧化氮（NO）是血管反应试验的标准剂量，但是也可以选择静脉注射前列环素、腺苷或吸入伊洛前列素代替。 急性血管反应试验阳性标准：mPAP降低10mmHg，mPAP绝对值达到40mmHg，伴CO增高或不变。只有大概10%的IPAH患者符合这些标准。 不建议使用CCBs、O2、5型磷酸二酯酶抑制
14、剂或其他血管扩张药物进行急性血管反应试验。,21,基因检测,分子遗传学诊断的可行性为PAH患者的诊疗以及遗传学咨询开启了新的领域。 应向散发或家族性PAH或PVOD/PCH患者建议进行基因检测和遗传学咨询， 应向散发或因减肥类药物诱导的IPAH患者及有PAH家族史的患者提供基因咨询和BMPR2突变筛查。 家族性PAH患者或小于40岁的IPAH患者，或有遗传性出血性毛细血管扩张的个人或家族史的PAH患者没有发生BMPR2突变时，应筛查ACVRL1和ENG基因。甚至进一步筛查罕见突变（KCNK2、CAV1）。 散发或家族性PVOD/PCH的患者应检测EIF2AK4基因是否突变。双等位基因EIF2A
15、K4突变足以确诊PVOD/PCH，而不需要肺活检。,22,动脉性肺动脉高压,动脉性肺动脉高压的临床特征并不特异。 严重性的评估 临床症状和体征，影像学和血流动力学 运动耐力 6MWT 心肺运动试验 生物标记物 心房钠尿肽，脑钠肽，脑钠肽前体，肌钙蛋白，二氧化碳分压，尿酸，生长分化因子15，骨调素等,23,病情严重程度的划分,24,治疗目标和随访策略,动脉性肺动脉高压患者总体的治疗目标是达到低风险状态，这通常与良好的运动耐力，高生活治疗，好的右心室功能和低死亡率密切相关。即尽可能的使病人处于WHO功能分级II级随访的内容与策略,25,关于肺动脉高血压的严重程度的评估和临床治疗的反应性的建议,建议
16、根据临床评估、运动测试、生化标志、超声心动图和血液动力学的数据评估肺动脉高压患者的严重程度。（I，C） 建议每 3-6 个月对病情稳定的患者定期进行后续评估 。（I，C）建议使治疗反应良好的所有肺动脉高压患者达到或维持低危状态 。（I，C） 建议使治疗反应不够好的大部分肺动脉高压患者达到或维持中危状态。（IIa，C）,26,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 针对PAH发病机制的药物治疗 联合治疗与肺移植,27,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 原发病和致病因素的治疗 结缔组织疾病相关性PAH应首先使用激素和免疫抑制剂的治疗 药物或毒物所致PAH应首先停止使用药物或接触毒物 运动康复 运动训练项目应在对PAH患者治理及状况较差患者的康复有经验的中心进行，不主张高强度运动 患者在进行监督下的康复项目前应以最优的药物治疗达到稳定的临床状态。 预防肺部感染，疫苗接种；纠正缺铁和贫血 避免到海拔15002000米以上的低压低氧地区； 育龄期妇女注意避孕 建议对进行择期手术的肺动脉高压患者采用硬膜外麻醉而不是全身麻醉 。,
