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1、,第15章 利尿药及脱水药,授课教师 周细根井冈山大学医学院药理学教研室,Diuretics and Dehydrate agents,第1节 利尿药（Diuretics）,利尿药：能作用于肾脏，增加电解质及水分的排出，使尿量增多的药物. 作用机制: 离子转运抑制剂,作用环节: 肾小管与集合管的重吸收和分泌功能 应用: 消除水肿; 高血压; 尿崩症; 高钙血症等的治疗.,按药效强度和作用部位分类：强效：主要作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部：呋塞米，布美他尼；中效：主要作用于远曲小管近端：噻嗪类，氯噻酮；弱效：主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯，氨苯蝶啶；主要作用于近曲小管：乙酰唑胺,一、利尿药
2、的分类,按对尿钾的影响分类:排钾利尿药 呋塞米 Furosemide 噻嗪类 Thiazides 保钾利尿药螺内酯 Spironolactone 氨苯蝶啶 Triamterene 阿米洛利 Amiloride,利尿药的分类,尿的生成和排出,二、利尿药的作用机制,肾小球,原尿量的多少取决于肾血流量 和有效滤过压,血液中除血细胞和蛋白质外 的成分均可经肾小管滤过形成 原尿,原尿量,180升,终尿量,12升,99%被 肾小管 重吸收,肾小管,利尿药的作用部位干扰肾小管对水和电解质的重吸收可发挥的利尿作用,近曲小管,重吸收原尿中:60 65%的Na+和H2O85%的HCO3-,乙酰唑胺：抑制近曲小管上
3、皮细胞内碳酸酐酶的活性而抑制HCO3-的重吸收， Na+和H2O的重吸收也会减少，但集合管的的Na+和H2O重吸收会大增加，K+的分泌相应增多，因而只能产生弱效的排Na+、H2O和K+的利尿作用。,近曲小管,毛细血管,上皮细胞,Na,CA,ATP,CA,+,乙酰唑胺,髓袢升支粗段,重吸收原尿中：约35%的Na对H2O的通透性低,髓袢升支粗段,呋塞米、依他尼酸、布美他尼抑制髓袢升支粗段皮质、髓质部Na+-K+-2CI-共转运子，抑制其对NaCl的重吸收，既降低了肾的稀释功能又降低了肾的浓缩功能，可产生强大的利尿作用。,上皮细胞,ATP,间液,髓袢升支 粗段,远曲小管和集合管,噻嗪类利尿药 抑制N
4、a+-Cl-共转运系统产生中度利尿效果 降低肾的稀释功能，但不影响浓缩功能,远曲小管近端重吸收原尿中10%的Na+,上皮细胞,Na+,K+,2Cl-,ATP,小管液,Na+Cl- 毛细血管,噻嗪类中效利尿药抑制远曲小管近端（初段）Na+ - C l-同向转运体主动重吸收小管液中的Na+和CI-而产生中等程度利尿作用,远曲小管初段重吸收NaCl的过程,远曲小管和集合管,远曲小管远端和集合管重吸收原尿中5%的Na+,螺内酯，阿米洛利，氨苯喋啶,螺内酯及其代谢物（坎利酮）的结构与醛固酮相似，在远曲小管远端和集合管的醛固酮受体上竞争性结合，阻止醛固酮-受体复物的形成，抑制Na+-K+交换，减少Na+和
5、H2O的重吸收，表现出排Na+保K+的弱等程度的利尿作用。,氨苯喋啶、阿米洛利均阻滞远曲小管远端和集合管Na+通道，管腔内负电位降低，导致驱动K+分泌的动力减少，抑制K+的分泌，产生排Na+保K+的弱等程度的利尿作用。,AIP,ATP,ATP,ATP,醛固酮,螺内酯,ATP,远曲小管 集合管,上皮细胞,毛细血管,氨苯蝶啶,阿米洛利,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,高渗髓质,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸 呋塞米,噻嗪类,螺内酯 阿米洛利 氨苯蝶啶,（一）高效能利尿药,呋塞米 furosemide (速尿, 呋喃苯胺酸),口服：1小时血药浓度达高峰,【作用
6、特点】迅速，强大，短暂,【体内过程】,三、常用利尿药,2. 扩血管作用 （1）扩张肾血管，肾血流量 ，对急性肾功能衰竭有利。 （2）扩张外周血管，心脏负荷 ，左室充盈压，有利于缓解左心衰。 机制：可能与影响前列腺素代谢有关（PGE2）,【药理作用】,1. 利尿作用,迅速、强大而短暂，同时使Na+、K+、CI-、Ca2+、Mg2+的排出增加，大剂量也使HCO3-的排出增加,K+的排泄增加的机制： 1.髓袢升支粗段K+的重吸收减少。 2.远曲小管和集合管Na+-K+交换增加。 3.大量利尿降低有效循环血量，使醛固酮分泌增多，促进Na+-K+交换。,髓袢升支粗段,间液,管腔,肾小管细胞,K+,2Cl
7、-,Na+,Na+,Cl-,K+,K+,Furosemide 速尿 肾的稀释功能 浓缩功能,Ca2+,Mg2+,ATP,主细胞,Na+小管液,Na+毛细血管,K+,K+,ATP,远曲小管和集合管中Na+中增加 血容量减少使醛固酮分泌增多,使得Na+-K+交换增强,【临床应用】,1.急性肺水肿和脑水肿 2.严重水肿 3.急慢性肾功能衰竭 4.高钙血症 5.加速毒物的排出 6. 高血压危象的辅助治疗 7.高血钾症,治疗肺水肿快速有效的急救措施，为首选。原因：静注可迅速扩张容量血管，减少回心血量，在利尿作用发生前就缓解急性肺水肿。,脑水肿首选甘露醇，本类药也有很好疗效，尤其合并心衰者更适用。原因：本
8、类药的利尿作用可使血液浓缩，血浆渗透压升高，故可消除脑水肿。,可用于治疗心、肝、肾性等各类水肿，一般不作首选药，主要用于其他利尿药（噻嗪类）无效的严重水肿病人。,急性肾衰早期的少尿病人，静注本类药疗效好。原因：本类药强大的利尿作用对阻塞的肾小管有冲洗作用，减少肾小管的萎缩和坏死。慢性肾衰：大剂量可增加尿量，在其他药物无效时，仍能有作用。,可一定程度抑制钙的重吸收而降低血钙，高钙危象时，可静注。,配合输液，使24小时尿量达5L以上，可加速毒物的排出。主要用于某些经肾脏排泄的药物中毒的抢救，如巴比妥类、水杨酸类等。,主要用于噻嗪类利尿药无效或合并氮质血症或尿毒症者时、高血压伴水肿、高血压危象、心力
9、衰竭。降压时间短，利尿作用强，不良反应多。,可抑制钾的重吸收和促进钾的排出而降低血钾，高钾危象时，可静注。,2.耳毒性,4.其他,【不良反应】,1.水与电解质的紊乱,3.高尿酸血症,“五低一高”低钾血症 低血镁 低血容量 低钠血症 低氯性碱中毒 高尿酸血症 其中以低血钾最常见，可增加强心苷的毒性，诱发肝昏迷，应注意补钾或与保钾利尿药合用。,由于减少尿酸排泄，可导致高尿酸血症，诱发痛风发作。,静注大剂量可引起耳鸣、眩晕、听力减退，甚至发生暂时或永久性耳聋。肾功能不全或同时使用其他耳毒性药物如氨基苷类抗生素等更易发生耳毒性。机制：可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变和耳蜗毛细胞的损伤有关。,恶心
10、、呕吐、腹泻，胃肠出血。少数病人发生白细胞、血小板减少。也可发生过敏反应，皮疹、嗜酸细胞增多、偶见间质性肾炎等，停药后可恢复。,【药物相互作用】氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。糖皮质激素合用易导致低血K+。 华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。,布美他尼利尿作用强度为呋塞米的4060倍，不良反应较呋塞米轻，耳毒性亦低。大剂量可出现肌肉疼痛和痉挛。 依他尼酸利尿作用和机制与呋塞米相似。但不良反应较多，可致永久性耳聋。,噻嗪类 (thiazides) 氯噻嗪 (chlorothiazide) 氢氯噻嗪 (hydrochlo
11、rothiazide) 氢氟噻嗪 (hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪 (bendroflumethiazide) 环戊噻嗪 (cyclopenthiazide) 其他类 吲达帕胺（indapamide) 希帕胺 (xipamide)氯噻酮 (chlortalidone),(二) 中效利尿药,氢氯噻嗪 (Hydrochlorothiazide),【药理作用】,1.利尿作用,特点：抑制NaCI的重吸收，降低肾的稀释功能，产生温和而持久的利尿作用，促进K+和Mg2+，略增加HCO3-的排出; 减少尿Ca2+排出。机制：抑制远曲小管近端Na+-CI-共转运子而产生中等程度的利尿作用。,
12、远曲小管近端:,间液,管腔,肾小管细胞,2Cl-,Na+,中效利尿药,ATP,Ca2+,Na+,Ca2+,K+,K+,Na+,Cl-,2.抗高血压作用,对正常血压无明显影响，对轻、中度高血压可使收缩压和舒张压降低约10%。,3.抗利尿作用,NaCl的排出 血浆渗透压 减轻口渴感和减少饮水量 胞外容量和尿量。抑制磷酸二酯酶 远曲小管和集合管细胞内cAMP 远曲小管对水的通透性 重吸收增加,【临床应用】,1. 水肿,2. 高血压病3. 尿崩症,（1）轻, 中度心源性水肿：疗效较好，是治疗CHF病人的基本药物，注意强心苷中毒。 （2）肾性水肿：疗效与肾功能程度损害的相关，肾功能受损轻者疗效好。 3)
13、 肝硬化腹水：在使用时要慎防低血钾诱发肝昏迷，应注意补K+ ,与螺内酯合用。,治疗高血压的的基础药物之一，常与其他降压药合用，可减少后者的剂量，减少副作用。,尿崩症: 明显减少尿量，减轻口渴感。 1.内分泌代谢障碍下丘脑-垂体受损-抗利尿激素(ADH)分泌减少或缺乏（中枢性尿崩症）。主要用抗利尿激素，无效者也可用本类药 2. 肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症)。,1. 电解质紊乱 2. 代谢障碍 （1）高血糖 （2）高脂血症 （3）高尿酸血症 （4）血尿素氮增高 （5）高血钙 3. 偶有过敏反应,【不良反应】,（1）低血钾 最常见，长期用药或伴腹泻、呕吐者更易产生。主要因为排
14、钾增多所致。表现：恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等。故宜间歇停药，用药时应注意补钾或与保钾药合用，同时多食含钾丰富的食物。肝硬化病人或与强心苷合用时更应注意。,抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用,甘油三酯，LDL，胆固醇，HDL,与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。故痛风病人慎用。,降低肾小球滤过率使血尿素氮，而加重肾衰。故肾功能不全病人禁用。,钙重吸收增加。故高钙血症病人禁用。,可见皮疹、皮炎等，偶见溶血性贫血及血小板减少等。,（2）低血镁 长期用，尿中镁排泄增加所致，多与低血钾共存。,（3）低钠血症 低钠饮食、心功能不全、肝硬化及肾病综合征伴严重水肿者易发生。,（4）低氯碱血症 抑
15、制远曲小管近端Na+-CI-共转运子而增加CI-的排出所致。,吲达帕胺主要作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管初段，抑制Na+、C1-和水的重吸收，呈现利尿作用。对K+影响较小。临床应用与噻嗪类相似，不良反应较噻嗪类少见，治疗剂量很少发生低血钾，对血糖、血脂无明显影响。,抗醛固酮利尿药,螺内酯 (排钠留钾),醛固酮,(三) 低效利尿药,螺内酯(Spironolactone, antisterone),【药理作用】作用弱，起效慢,维持久。排钠保钾，利作用 与体内醛固酮水平有关。,【临床应用】 1.治疗与醛固酮升高有关的水肿 2.充血性心力衰竭,【不良反应】 1.高钾血症 2.性激素样作用 3.其他,【作用机制】竞争醛固酮受体，阻碍醛固酮诱导蛋白的合成，抑制Na+- K+交换，发挥排Na+ 留K+ 作用。,对肝硬化和肾病综合征水肿病人较为有效。,近年来认识到醛固酮在心衰发生发展中起重要作用，因而螺内酯用于心衰的治疗已经不仅限于通过排钠利尿和消除水肿，而是通过多方面的作用改善病人的状况。,久用引起高血钾，肾功能不全或糖尿病人尤易发生。常表现为嗜睡、极度疲劳、心律减慢、心率失常等。,男性乳房发育、女性多毛症、月经不调等，停药后可消失。,可见胃肠道反应。少数病人可引起头痛、困倦与精神紊乱等中枢神经反应。,阿米洛利,氨苯蝶啶,
