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1、新型口服抗血小板药物的临床应用： 现状与进展,黄岚 李佳蓓 第三军医大学新桥医院,成都 心血管病学术会议(CCC 2014),动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因,The World Health Report 2001. Geneva: WHO; 2001.,Essentially a platelet-driven process,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59 Davies MJ. Heart. 2000;83:361,斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管内皮下组织,1,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成块状物,3
2、,活化血小板释放,2,Antiplatelet therapy,目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI患者的三类抗血小板药物,1) COX-1拮抗剂: 阿司匹林 2) ADP P2Y12受体拮抗剂: 噻氯吡啶、氯吡格雷普拉格雷、替格瑞洛 3) GPIIb/IIIa抑制剂: 阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班,口服,阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性,反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低阿司匹林：5.5%45%氯吡格雷：5%40% 低抑制水平与不良事件风险相关既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。,Search for
3、novel antiplatelet agents,口服,获批的新型口服抗血小板药物代表,普拉格雷,替格瑞洛,普拉格雷(Prasugrel),第三代噻吩并吡啶类药物、口服 需肝脏代谢为活性产物 不可逆性结合血小板P2Y12受体,普拉格雷活性代谢物 R-138727,普拉格雷 Prasugrel,与氯吡格雷比较,普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解 借助仅1个CYP酶步骤 更有效氧化为活性产物,活性代谢物对P2Y12受体具有类似亲和力,普拉格雷转换更有效、生物利用度更高,效应更强,个体差异小,基因多态性影响小,药物相互作用小,起效快,60 mg负荷剂量 10 mg维持剂量,普拉格雷临床用法,临床证
4、据TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet inhibitioN with prasugrel-TIMI 38) trialTRILOGY-ACS (TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes),Study Design,双盲,ACS (STEMI或UA/NSTEMI) 并拟行PCI,阿司匹
5、林,普拉格雷 60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量,氯吡格雷 300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量,一级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中 二级终点： CV死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院CV死亡、MI、急诊靶血管血运重建(UTVR)支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的) 安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血 主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学,平均(中位数)治疗持续时间 12m,N=13,608,Wiviott SD et al. AHJ 2006;152:627,TRITON-TIMI38,Wiviott SD et al. NEJM. 2007
6、;357: 2001,CV死亡/ MI / Stroke，尤其non-fatal MI,TIMI大出血风险 非CABG相关出血,普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,TRITON-TIMI38,52%,普拉格雷： 降低ST风险,TRITON-TIMI38,普拉格雷：减少3d内及3d-450d急诊靶血管血运重建,Antman EM, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2028,TRITON-TIMI38,普拉格雷：显著增加出血风险,TRITON-TIMI38,Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357:2001,普拉格雷：显著增加T
7、IMI大出血、危及生 命的出血、致死性出血,TRITON-TIMI38,Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626. Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723. Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473. Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.,普拉格雷：Risk-benefit分析,最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件,有害患者群： 既往中风或TIA患者,中性效益患者群：年龄 75岁 体重
8、60Kg,X,O,TRITON-TIMI38,Study Design,双盲,药物治疗的UA/NSTEMI患者,阿司匹林,普拉格雷 60 mg LD 5或10 mg MD,氯吡格雷 300 mg LD 75 mg MD,一级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中,随访 ：6 30个月,N=9,326 75ys, N=7,243 75ys, N=2,083,TRILOGY-ACS,既往服用氯吡格雷组(96%),既往未服用氯吡格雷组(4%),普拉格雷 5或10 mg MD,氯吡格雷 75 mg MD,普拉格雷：抗血小板疗效无增强注：总体人群结果一致,TRILOGY-ACS,75ys,P
9、=0.21,普拉格雷：心血管死亡无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.48,普拉格雷：心肌梗死无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.21,普拉格雷：中风无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.08,分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(75y)风险降低(HR, 0.85; 95% CI, 0.72 to 1.00; P=0.04)包括：再发心肌梗死、再发中风等,TRILOGY-ACS,普拉格雷出血风险：无明显增加,TRILOGY-ACS,关于普拉格雷正在进行的临床试验,ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Ti
10、me of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床)评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉格雷的风险-效益比BRAVE-4(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin vs. Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI),普拉格雷的临床推荐,推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用于ACS行PCI患者 不推荐用于稳定型非ACS患者 不推荐老年患者服用，
11、除非DM或既往MI，但剂量需根据体重(60kg)减少为5mg 既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高,Tips： 氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD) 术前停用至少7天,环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP),替格瑞洛(Ticagrelor),“另类”ADP 受体拮抗剂 直接起效：无需代谢激活 选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12 受体 非噻吩吡啶类、也非ADP类似物,替格瑞洛 与P2Y12 受体结合,比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制,氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点,与氯吡格雷、普拉格雷比较,与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强效、作用更持久、基因多态性影响小 与氯吡格雷和普拉格雷两
12、者比较，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid,抑制血小板聚集起效、失效均快,onset,offset,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577.,PLATO研究,PLATO研究: 43 个国家 862 家中心 18,624 例患者,PLATO研究 验证以下假想 与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045.,43 个国家,862 个中心,18,624 例患者,PLATO
13、,180 mg LD,替格瑞洛 (n=9,333),* 计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI 用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600 mg LD 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件,90 mg bid + ASA MD,300 mg LD,75 mg qd + ASA MD,氯吡格雷 (n=9,291),主要终点: 心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,主要安全终点: PLATO定义的主要出血,24小时,第1个月,第3个月,第6个月,第9个月,第12个月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,Wallentin L, et al. N Engl
14、 J Med. 2009;361:1045. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599.,随机,研究设计,N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*),PLATO,主要有效终点(T=12m),PLATO,主要终点: 心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,替格瑞洛抗血小板有效性,显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点HR:0.84, 95%CI:0.77-0.92, P=0.0001 显著降低确诊或疑似ST风险HR:0.73, 95%CI:0.57-0.94, P=0.014,PLATO,主要安全终点,PLATO,主要安全终点:
15、 PLATO定义的出血,替格瑞洛出血风险,不增加总体主要出血 显著增加非颅内致死性出血风险 显著增加非-CABG 相关性主要出血风险,PLATO,其他安全性评价,呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解 增加血肌酐、尿酸水平 心动过缓慎用,PLATO,关于替格瑞洛正在进行的临床试验,PEGASUS(Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin)-TIMI 54评价双联抗血小板替
16、格瑞洛+阿司匹林对21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和风险ATLANTIC(A 30-Day Study to Evaluate Efficacy and Safety of Pre-hospital vs. In-hospital Initiation of Ticagrelor Therapy in STEMI Patients Planned for Percutaneous Coronary Intervention)GLOBAL LEADERS,替格瑞洛的临床应用,持续获益患者群： 无创治疗 合并多种缺血事件 STEMI DM CKD 吸烟 高龄,PLATO亚组分析,欧洲,替格瑞洛临床应用-指南类推荐,
