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1、对药监局发布的“生产工艺核对” 和“已上市化学药品变更研究的技术指导原则” 的分析解读,孙亚洲 2016年10月29日,目录,一、 “工艺核对的”有关法规和通知 二、工艺核对政策的问题和建议 三、已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）,一、“工艺核对的”有关法规和通知,1、国家局发布的与“工艺核对”有关的文件简介 （1）国食药监办2007504号文：2007年08月10日 发布“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知” 1）对象：首先以静脉注射类注射剂（化学药和中药）为开端，拉开对制剂处方工艺核查、核对的序幕。 2）责任人和时间：由省局负责；2007年底前完成大容量注射剂；200
2、8年6月底前完成其他静脉给药注射剂；其他类药品（非静脉）的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排。 3）药品生产原则：药品生产企业必须严格按照注册申报的生产工艺、处方和GMP要求组织生产，改变工艺和处方必须按规定进行研究并依法申报。-变更即要注册申报获批！ 4）工作程序要求：药品生产工艺和处方核查工作可与药品再注册工作结合进行。,5）处理原则 按原注册申报的工艺和处方生产，能够保证产品质量的，可以继续生产； 改变工艺和处方，能够保证产品质量的，必须按要求限时进行申报，视情况可以同意继续生产； 擅自改变工艺和处方，并存在质量隐患的，必须责令其停止生产。 对工艺不成熟、处方和剂型不合理、质
3、量不稳定品种的生产，也要视情况采取相应处理措施。对工艺、处方与质量标准不相适应的，责令限期建立完善相应内控标准，并申报修订国家药品标准。,6）文件的主要内容： 通知文件 附件： 1部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素2部分中药注射剂高风险品种名单（略）3部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单 4注射剂类药品工艺和处方核查工作汇总报表5化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求6中药注射剂生产工艺处方核查一般要求 注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案 -技术要求： 依据注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案制定，与后发布的“已上市化学药品变更研究的技术指导原则”要求基本一致，但与剂型的相关性更
4、高。,7）化学药品注射剂上市后的处方工艺变更内容： 一般包括但不局限于以下情形 -处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 -工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。-上述变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，故不同变更研究工作不同，目的是保证上市产品的质量。,附件1：部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素,（2）国食药监办2008687号文：2008年11月24日 发布“关于进一步做好注射剂生产工艺和处方核查工作的通知”再次对2007504号文的落实情况进行下步工作安
5、排。,（3）国食药监安2009771号文：“关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见” 要求： -各省局应当在开展注射剂类药品生产工艺和处方核查经验的基础上，根据基本药物生产工艺和处方自查的实际情况，参照国家局504号文要求，组织开展辖区内基本药物生产工艺和处方核查，建立核查工作档案。 -基本药物生产工艺和处方核查具有自身特点，对于核查结果处理问题，应按照504号文中“注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案”中的“处理原则”执行。,（4）2016年08月11日 发布：总局办公厅公开征求关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）的意见 1）定义：药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程
6、和方法，按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。 -解读：监管部门指有权批准工艺的部门，即国家局，省局不算数！ 2）工艺核对的起因：部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。 -解读：a、2007年10月新注册管理办法后批准的新药仍然存在上述问题！ b、实质上国家局很清楚批准的就是个无法生产的假/或严重缺陷的处方工艺，但不能承认此事实，必须说批准的都是“真实可行的”，是企业自行变更的！,3）工艺核对的范围：药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 -解读：是全部的品种！包括已完成
7、处方工艺核查的注射剂。实际上开展的注射剂核查工作并未取得很好的效果，仍然有大量省份存在走“过场”现象，绝大部分都通过核查，且很多企业未继续对变更事项进行相关研究，走补充申请合法化；并且上报省局的处方工艺仍然继续有变更的情况发生。 变更的主要原因：a、因新版GMP改造，很多企业搬新址，生产条件、设备等发生变化，原处方工艺不适合而变更。b、原料药性质不稳定经常发生变化导致需要变更。c、辅料质量变化导致需要调整处方工艺。对于b和c制剂企业很无奈！ d、有相当部分企业无药品GMP管理和质量意识，自主随意变更！-药监局三番五次出台各种政策一直想法“整治、取缔”的就是这些企业。,4）措施：总局决定开展药品
8、生产工艺核对工作。 -解读：提法是核对而不是以前的核查！ 5）工艺核对公告内容： 一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照药品注册管理办法的有关规定提交药品注册补充申请。 二、自本公告发布之日起，药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法，下同）开展自查，排除质量安全隐患。 三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。,四、药品
9、生产企业应于2016年10月1日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省局汇总、填写自查情况汇总表（附件1），并于2016年11月1日前上报总局。 五、药品生产企业根据自查结果，应分别采取以下处理措施： （一）生产工艺一致、能够保证药品质量的，相关资料一并归档，作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。 （二）不一致的，按照GMP、药品注册管理办法补充申请事项的相关要求以及已上市中药变更研究技术指导原则（一）已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则等相关技术要求开展充分的研究验证。-经研究验证，变化对药品质量不产生影响的，走补充申请注
10、册申报。省局受理后5日内送药审中心开展技术审评（容许发补但时间不计入审评时限），总局作出最终审批决定。,- 经研究验证，生产工艺变化对药品质量产生影响的，企业应立即停产。企业提出“改变影响药品质量的生产工艺”补充申请。局于受理后5日内将申报资料送交药审中心。药审中心应组织专门审评力量、建立单独审评通道，于收到申报资料后30日内完成技术审评，必要时可以要求申请人补充资料，所需时间不计入技术审评时限。总局应在5日内完成行政审批。补充申请获批后，药品生产企业方可继续生产。-药品生产企业应于2017年6月30日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作，其他暂不生产品种应于2017年12
11、月31日前完成上述工作；未按时完成的，应停止生产。解读：此时限应该是指不影响质量的变更，影响质量的应立即停止生产！,六、2016年11月1日起，总局将开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据中华人民共和国药品管理法第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚，并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。 七、发生过影响药品质量的生产工艺变更，但生产企业能够确保产品安全有效的，符合下列情形的，可以暂不停产，但需要按本公告要求提出相关补充申请。 （一）相关品种在药品注册管理办法2007
12、年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更，此后一直正常生产，生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的； （二）相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更，变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。 八、本公告自发布之日起实施，进口药品参照执行。,附件： 1.药品生产工艺自查情况汇总表 2.申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更） 3.药品生产工艺变更情况表,-解读：第七条将会给省局、总局和企业带来很多“可操作空间”，需要看正式稿如何进一步规范。各方对工艺核对事项争论很大，正式稿迟迟未发布。有声音认为此事将不了了之！2016年10月19日 发布的：毕井泉在2016年“全国安全用药月”启动仪式上
13、的致辞其中内容之一：生产经营企业要严把质量关。企业是药品安全第一责任人。药品生产企业必须严格遵循药品生产质量管理规范组织生产，严格遵守监管部门核准的配方和工艺，任何可能影响药品安全有效的工艺、配方变更，必须及时申报。证明总局对工艺核对势在必行！,附件： 1.药品生产工艺自查情况汇总表 2.申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更） 3.药品生产工艺变更情况表,附件2：申报资料要求（不影响药品质量的生产工艺变更）一、申报资料内容 （一）申请表 国产药品、进口药品及港澳台医药产品分别提供相应的注册（补充）申请表。 （二）药品批准证明文件及其附件的复印件 包括药品注册批件及其附件、药品注册证、已取
14、得的药品补充申请批件及其附件、审批意见通知件、备案情况公示相关文件、尚处于审批期间的相关补充申请的受理通知书/签收单复印件。 进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品工艺变更的证明文件及其中文译本。 （三）证明性文件 包括药品生产许可证及其变更记录页复印件、营业执照复印件、药品GMP证书复印件。,（四）药学研究资料 1、内容及总体要求：包括制剂的药品处方、药品生产工艺及变更评估资料。 （1）药品处方 应包括活性成分或中药药味、辅料的种类和数量，写明按1000制剂单位的理论处方量、上市生产批量，以及实际过量（减量）投料的情况和理由。辅料包括着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、包衣
15、剂（应明确规格型号）、空心胶囊、pH调节剂、制剂过程中去除的溶剂（如乙醇等，纯化水除外）等。除了pH调节剂和中药处方中必须通过调节用量达到片重规格的特定辅料以外，均应注明辅料的具体处方量或经验证的处方量范围。,-与CTD格式资料的要求几乎一致，仅处方单位是1000，与CTD为最小给药单位不同。可以借用CTD资料的处方表。（2）生产工艺：应包括工艺流程图和工艺过程描述。原注册申报的工艺过于简单或关键信息不够明确的，应当在备案申报资料中将关键信息补充完整。 工艺流程图应明确物料及投料批量、各工艺步骤的具体操作过程、关键工艺参数及生产过程监测、中间体质控、主要设备名称及型号、洁净背景等主要信息。,1
16、）生产工艺过程描述的具体技术要求： -应包括从物料准备到完成成品包装的完整生产过程，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 -应明确每个单元操作，按单元操作过程描述工艺，明确投料量或投料比、操作流程、各主要工序的关键工艺参数及范围、主要设备和材料类型、中间过程的取样和主要质量控制要求（包括中间体检验的检测项目及限度），并注明经验证的生产规模和收率范围。 -生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验检查方法及其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。,原料药的生产工艺描述： -应明确起始物料来源、规格和标准、批量、各步骤物料（包括起始物料、溶剂、催化剂、气体等）用量/配比/浓度、加料顺序、加料速度、温度、压力、真空度、时间、搅拌速度、分离纯化柱的材质型号、精制方法和次数、中间体质控要求、主要设备类型等。 -原批准工艺为采用市售原料药粗品或游离酸/碱（除无机化合物或已上市原料药外）一步成盐而精制的原料药，应提供粗品或游离酸/碱的供应商、详细生产工艺和过程控制资料。解读：此项要求因供应商大都是化工企业，不执行GMP，小企业不会象药品研究的那么全面，大都提供不了资料；或是大型化工企业，对药企的小批量需求不予理睬。将非常难以实现！对采取此类工艺的原料药生产商会带来巨大影响！,
