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1、概述,寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合治理措置中必不可少 常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全,常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫 作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小,一、驱肠虫药,咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类枸橼酸哌嗪萜类川柬素嘧啶类噻嘧啶,单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序
2、稠杂环:母环确定:杂环/芳环-杂环杂环/杂环-N-O-S顺序含多杂原子-杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标记取代环各边以1、2、3、4标记 命名：取代环名称并数字-字母母环名称,杂环命名规则,取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大顺序相返，数字由大到小举例,盐酸左旋咪唑,结构,阿苯达唑,名称 N-5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,结构,血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统 产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴 毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾
3、 蚴进入水中 人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发 育成虫 疾病防治：灭钉螺切断转播途径,呋喃丙胺,哌嗪 吡嗪 异喹啉,2.杂环命名,3.名称,2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并2.1-a异喹啉-4-酮,4.合成,1、Reissert 反应,还原、重排反应,一步三反应：一个双键还原成单键,使-CN还原成-CH2-NH2,发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位,1,4重排,第三步:异喹啉环上的N成酰胺,ClCH2COCl P339,第四步:环合.脱 HCl,第五步:H+侧链酰胺水解,为什么Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己 烷甲酰氯,因是亲电反应,后
4、者的亲电性差,第六步:酰化反应,三、抗疟药,疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的 最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取 的奎宁,其产于美洲,其的发现开辟了抗疟 药的化学研究.,喹 啉 类：奎宁(Quinine) 氯喹（Chloroquine） 青蒿素类：蒿甲醚（Artemether） 嘧 啶 类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine),（二）喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine) 4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine） 8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine),喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多 在抗疟药物中举足轻重 按结构进一步分为,新药研究 合成4位或8位含碱性
5、脂肪链的喹啉衍生物,得到4-氨基喹啉衍生物氯喹,以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药,因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强,以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol) 为我国自创药 P342 1971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年 全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构,研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低 引入性质稳定的-CF3,并简化C-4位喹核碱环 开发了甲氟喹
6、(Mefloquine),WTO认为是安全, 低毒,活性高的新抗疟药 P342,(四)奎宁,2.性质：1)遇光变色2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强3)碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的临床用硫酸盐 SP3杂化 SP2杂化,3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童 4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好 5. 从金鸡纳树皮得到四种光学异构体: P341,结构,三个碱性中心，a、b、c。碱性：acb 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好,(五)磷酸氯喹,化学名: N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基
7、-1,4-戊二胺二磷酸盐,开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短,（六）青蒿素类抗疟药物,青蒿素结构改造,C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚-OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药,双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿
8、乙醚(Arteether)，其构型均为-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性,青蒿素构效关系,内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧) 完全丧失抗疟活性 内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团 引入亲水性基团，抗疟活性减小 10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等 9位取代基及其立体构型对活性有影响,
