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1、非布索坦片药品说明书【药品名称】通用名称：非布索坦片英文名称： Febuxostat Tablets 汉语拼音名： Feibusuotan Pian 【成份】本品主要成份为非布索坦。化学名称为 2-(3-氰基-4-异丁氧基 -苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸。化学结构式：N S O NC OHCH3 O 分子式： C16H16N2O3S 分子量： 316.37 【性状】 应为白色片剂。【适应症】 用于慢性尿酸过高症（痛风）的治疗【规格】 40mg/片；80mg/片【用法用量】非布索坦的起始剂量可为40mg/天和 80mg/天，其中 80mg 剂量对于重症患者更为有效。40mg/天服用 2 周后
2、血清尿酸水平仍高于 6 mg/dL 者可服用 80mg/天。【不良反应】 在已开展的临床试验中， 痛风和高尿酸血症患者对非布索坦具有良好的耐受性。本品最常见的不良反应为： 上呼吸道感染、骨骼肌及结缔组织的体征和症状、腹泻。非布索坦相关不良反应的发生率不随给药时间延长而增加。【禁忌症】服用硫唑嘌呤、巯基嘌呤、胆茶碱等患者禁用本品。【注意事项】本品服药初期由于血清尿酸浓度快速下降，可促使组织中沉积的尿酸被动员，因此可出现类似痛风发作症状，此种情况可采用非甾体类抗炎药或者秋水仙碱进行预防给药。此外本品治疗过程中对部分患者需进行心肌梗死和肝脏损伤相关的症状监测。【儿童用药】 尚不明确。【老年患者用药】
3、 临床试验显示， 老年患者对本品的反应性与年轻人相似，不需进行剂量调整。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可经大鼠乳汁分泌， 但尚不清楚人体是否存在乳汁分泌，因此怀孕和哺乳期慎用本品。【药物过量】 没有药剂过量使用的案件报告。【药物相互作用】 通过与血浆蛋白结合与非布索坦发生药物相互作用的可能性较小。在体外蛋白结合试验中，华法林、地高辛、布洛芬、卡托普利、苯扎贝特、维拉帕米和尼群地平等药物对非布索坦与人血浆蛋白的结合无影响。 体外人肝药酶诱导试验显示，非布索坦对肝脏 CYP450亚型 1A1/2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4/5 无诱导作用。临床试验表明，秋水仙碱、吲哚美辛、
4、甲氧萘丙酸、氢氯噻嗪等对非布索坦的体内药代动力学过程无明显影响，因此与这些药物合用时不需进行非布索坦的剂量调整。同时，合用时非布索坦对秋水仙碱、吲哚美辛、 甲氧萘丙酸等的体内药代动力学过程也无明显影响，因此这些药物与非布索坦合用时不需进行剂量调整。此外，药物相互作用研究显示非布索坦对地昔帕明的作用无抑制作用，后者是CYP2D6 的底物，提示非布索坦与CYP2D6 底物类的药物合用时不需进行剂量调整。【药理毒理】 药理作用：非布索坦是一种选择性黄嘌呤氧化酶(XO)/ 黄嘌呤脱氢酶抑制剂。体外试验显示，对于牛乳黄嘌呤氧化酶及大鼠和人肝脏中黄嘌呤氧化酶，非布索坦具有复合型的抑制作用，IC50、Ki
5、和 Ki 等均在 nM 范围以下。非布索坦的代谢物也参与了非布索坦的药效作用。在体内试验中 ， 单剂量的非布索坦可以减少正常大鼠尿酸和尿囊素的排泄， 同时剂量依赖性的增加黄嘌呤的尿液排泄。在大鼠高尿酸血症模型中， 采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶6 天，非布索坦可剂量依赖性地抑制黄嘌呤氧化酶和降低血清尿酸浓度(非布索坦的 ED50 为1.6mg/kg，而别嘌醇为9.1mg/kg)，可见非布索坦的作用强度为别嘌醇的 5-6 倍。在另一项大鼠高尿酸血症模型研究中，采用氧嗪酸盐抑制尿酸酶 1 小时，非布索坦和别嘌醇降低血清尿酸浓度的ED50 值分别为 1.5mg/kg 和 5.0mg/kg。非布索坦和别嘌醇同
6、时降低血清尿酸和尿囊素浓度的ED50 值分别为 2.1mg/kg 和 6.9mg/kg，提示非布索坦的作用强度约是别嘌醇的3 倍。在黑猩猩试验中，通过抑制黄嘌呤氧化酶，非布索坦2、5 和12.5mg/kg 口服给药可剂量依赖性的降低血清尿酸水平。一般毒理研究 ：急性毒性试验显示， 非布索坦对大鼠的口服近似致死量低于 300 和 600mg/kg。非布索坦对大鼠的口服最高非致死剂量为 300 mg/kg。动物死亡出现在给药后的6 小时至 4 天。Beagle犬单次口服非布索坦最高2000mg/kg剂量下未出现动物死亡， 因此口服最高非致死剂量为2000 mg/kg。长期毒性试验显示 ，非布索坦主
7、要毒性靶器官为肾脏、膀胱、甲状腺、肝脏和造血系统。非布索坦对小鼠、大鼠和犬具有剂量、时间依赖性的肾脏和膀胱效应。 生化指标和组织学检查结果均显示了给药后引起的肾脏损伤、肾脏结石以及膀胱结石、粘膜上皮增生。肾脏和膀胱的病理改变可判断为黄嘌呤结晶沉积引起，是由本品主要药效作用所致，因而是可以接受的。特殊毒理研究： 按照常规的方法进行了对非布索坦进行了一系列的体内 /体外致突变作用考察，其中包括5 项体外试验 (Ames 试验和大肠杆菌试验， 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验，中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验， 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验)，3 项体内试验（BDF1 小鼠和 Wistar 大鼠骨髓微
8、核试验， F344 大鼠肝细胞期外DNA 合成试验）。结果显示非布索坦的致突变作用试验结果均为阴性。非布索坦设 3、12 和 48 mg/kg 3个剂量组，在大鼠和兔中进行生殖毒性研究。 大鼠和兔均未见胚胎毒性。 非布索坦对 2 种动物均未见致畸作用。在大鼠生前发育和出生后发育毒性试验中，非布索坦48mg/kg 剂量组 F1 代出现毒性反应， 提示非布索坦不宜哺乳期用药。在 B6C3F1 小鼠给药 104 周致癌性试验和F344 大鼠给药 104 周致癌性试验中， 均可见本品相关膀胱肿瘤的发生率增加，综合分析表明雌性小鼠和雄性大鼠膀胱肿瘤发生率的增加可能继发于黄嘌呤结石对膀胱上皮长期持续的刺激
9、。【药代动力学】非布索坦口服后 80%可快速且广泛的吸收， tmax约为 1.01.8 小时。非布索坦每天口服单剂量多次给药后体内无蓄积。多次服用非布索坦80 mg 降低血清尿酸浓度的作用不受食物的影响，因此非布索坦临床服药可以不考虑食物因素。非布索坦口服10 mg300 mg后稳态表观分布容积 (Vss/F)为 2975 L。非布索坦的血浆蛋白结合率约为99.2% （主要是白蛋白）。口服14C-非布索坦 4 小时后，血浆原形药物占总放射活性的84%-96%。非布索坦的血浆半衰期为 58 小时，每天服药1 次将在 1 周内达到稳态血药浓度。非布索坦主要通过被肝脏代谢为葡萄糖醛酸结合物而从血中消除，另有较少部分在肝脏中经CYP450 氧化代谢。葡萄糖醛酸结合后的非布索坦经尿排泄，仅有低于4%的非布索坦口服后以原形经尿排泄。【贮藏】阴凉处保存【包装】每盒 28 片 【有效期】 24 个月。本品的说明书内容是参考国外非布索坦片使用说明书和有关文献的内容修订的。 待本品申报生产时根据临床研究结果再进行适当修订。
