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1、免疫缺陷病,第十五章,Immunodeficiency disease,第一节 概述,一、概念,免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD）是免疫系统先天发育不全或后天因素所致免疫功 能低下或不全所引起的以反复感染为其主要临床特征 的疾病。,根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类体液免疫缺陷性疾病（B细胞缺陷）细胞免疫缺陷性疾病（T细胞缺陷）联合免疫缺陷性疾病（T细胞和B细胞缺陷）吞噬细胞缺陷性疾病补体系统缺陷免疫缺陷性疾病,免疫缺陷病按其发病原因，分两大类 原发性（先天性）免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）
2、继发性（获得性）免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）,二、分类,三、IDD的共同特点, 患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、 严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。 感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等；细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。 患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿瘤）的发病率比同龄正常人群高100-300倍。 免疫缺陷病
3、患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。正常人群自身免疫病的发病率仅为0.001%-0.01%，而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达14%。 遗传倾向,第一节 原发性免疫缺陷病,概念：原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于免疫系统先天（遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。 类型：特异性免疫缺陷病B细胞缺陷病约占50%；T细胞缺陷病约占18%；联合免疫缺陷病约占20%；非特异性免疫缺陷病补体系统缺陷病约占2%吞噬细胞缺陷病约占10%,一、原发性B细胞缺陷病,临床特征：1、婴儿出生后6-9个月开始发病（此时从母体获得的IgG类抗体已降解和
4、消耗），2、反复化脓性细菌感染，3、可伴有自身免疫病。4、患者循环和淋巴组织中成熟B细胞数目减少或缺失，淋巴结中缺少生发中心和浆细胞，5、血清IgG含量低于2.0g/L，其他各类Ig难以检出；6、骨髓中前B细胞数目正常，外周血T细胞数目和功能正常。,1性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）：,是最常见的先天性B细胞免疫缺陷病，又称Bruton病。,XLA为X-连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。,血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。,发病机制：,临床主要特征： 血清IgA50mg/L，分泌型IgA含量极低，IgG、IgM水平正常
5、或略高； 多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻 微感染，少数病人可反复出现严重感染； 患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性肝炎等自身免疫病和型超敏反应性疾病。,2选择性IgA缺陷：,发病机制：为常染色体显性或隐性遗传，患者B细胞发育受阻，不能分化为分泌IgA的浆细胞。,是最常见的体液免疫缺陷病。,临床主要特征：1、X-连锁隐性遗传，多见于男性。2、患者血清IgM含量正常或增高，而IgG、IgA、IgE水平明显降低或缺乏，3、B细胞总数正常。4、患者反复发生感染，5、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的IgM类自身抗体。,3性联高IgM综合征（X-l
6、inked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM）：又称伴有高IgM综合征的X-连锁低丙种球蛋白血症（X-linked hyperimmunoglobulin with hyper IgM syndrome）,发病机制：X染色体（Xq26）上CD40L基因突变，使活化T细胞不能表达CD40L（CD154），从而影响T细胞与B细胞间的相互作用，导致B细胞不能发生Ig类别转换，造成患者IgG、IgA、IgE抗体水平低下或缺失。,二、原发性T细胞缺陷病,临床特征：1、患者T细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，B细胞数目正常，但对TD抗原的体液免疫应答能力下降。2、患儿
7、易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、BCG等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。3、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。,1DiGeorge综合征：又称先天性胸腺发育不全,发病机制：是妊娠早期胎儿第、咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。,2T细胞信号转导缺失：,发病机制T细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使T细胞识别和信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。,常见类型 TCR表达异常或缺失，可影响T细胞的识别功能； CD3分子、或链变异或缺失，可使胞内信号转导受 阻，影响T细胞活化； ZAP-70基因突变可阻断TCR-CD3复合受体分子
8、胞内的信号转导，并影响CD8+T细胞的正常发育； NF-AT基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致IL-2、IFN-合成减少或IL-2R表达降低。,（一）重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease,SCID）SCID是T、B细胞发育异常所致的疾病， 包括 X-连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。,三、联合免疫缺陷病,联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease,CID）是一类因T细胞和B细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功能的联合缺陷。,CID包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是：1、患者
9、多为婴幼儿；2、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制；3、患者一般在2岁内死亡。,1X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，XSCID）：,临床特征患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血T细胞和NK细胞数量减少；B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。,约占SCID的50%，为X-连锁隐性遗传病。,发病机制 IL-2受体链基因突变 IL-2受体链是多种细胞因子受体（IL-2R、 IL-4R、 IL-7R、 IL- 9R、 IL-15R、 IL-21R）共有的亚单位，参与细胞因子的信号转导并调控T细胞、B细胞和NK细胞的分化发育和成熟。IL-7R或 IL-15R链信号转导障
10、碍分别导致T细胞和NK细胞 早期发育障碍；IL-2R和IL-4R信号转导障碍，导致B细胞功能缺陷。,吞噬细胞 补体,发病机制患者可因缺失ADA而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物dATP大量积累。dATP对DNA合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制作用，可影响T、B淋巴细胞的生长发育和成熟。,2常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：,包括 腺苷脱氨酶缺陷；嘌呤核苷磷酸化酶缺陷；MIC/类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。,（1）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）缺陷：,为常染色体隐性遗传性疾病，约占SCID的15%， 由ADA基因突变或缺失所致。,临床特征患者成熟
11、淋巴细胞数目减少、功能受损，细胞和体液免疫应答能力下降，反复发生病毒、细菌和真菌感染。,吞噬细胞 补体,（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase,PNP）缺陷：,临床特征患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下，常反复发生病毒、细菌和真菌感染。,为常染色体隐性遗传疾病，约占总SCID的4%，由PNP基因突变或缺失所致。,发病机制患者可因缺失PNP而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和dGTP等代谢产物大量累积。这些累积的代谢产物对DNA合成所需的核糖核酸还原酶具有抑制作用，可影响T、B淋巴细胞的增殖分化和成熟。,吞噬细
12、胞 补体,（3）MHC/类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：,发病机制是抗原加工相关转运体（TAP）基因突变，不能有效将内源性抗原肽转运至内质网，使MHC类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提呈细胞的表达受到影响，结果导致CD8T细胞功能缺陷，,临床表现患者常发生慢性呼吸道病毒感染。,1）MHC类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病,吞噬细胞 补体,2）MHC类分子缺陷：又称型裸淋巴细胞综合征（type bare lymphocyte syndrome）为常染色体隐性遗传疾病,发病机制： 类反式活化（class trans-activator,CTA）基因缺陷，导致MHC类分子表达障碍； RFX5(pr
13、omoter X-box regulatory factor5)基因突变，不能产生与MHC类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞和其他抗原提呈细胞表面MHC类分子表达障碍，可影响CD4T细胞增殖分化和成熟。,临床特征患者对TD抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降，对各类病原体的易感性显著增高。,吞噬细胞 补体,（二）共济失调毛细血管扩张综合征（ataxia telangiectasia syndrome,ATS）,为常染色体隐性遗传疾病,发病机制可能是由于DNA修复缺陷所致。患者淋巴细胞内TCR基因和Ig重链基因断裂，同时伴有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3 kinase）基因异常。,临床表现 进
14、行性小脑共济失调，眼结膜和皮肤毛细血管扩张，反复发生呼吸道感染； T细胞数目和功能下降，迟发型超敏反应减弱，肿瘤发生率增高； 血清IgA、IgG2和IgG4减少或缺乏，体液免疫应答能力下降。,吞噬细胞 补体,（三）伴湿疹血小板减少免疫缺陷病又称Wiskott-Aldrich综合征,为X-连锁隐性遗传病,发病机制由于位于X染色体上编码WAS蛋白的基因缺陷所致。WAS蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面，能调节细胞骨架组成，WAS蛋白基因缺陷可影响T/B淋巴细胞的功能，使患者细胞和体液免疫应答能力下降或缺陷。,临床特征湿疹、血小板减少和反复发生细菌感染，常伴发自身免疫病和恶性肿瘤。患者的T细胞
15、数目及其功能缺陷，对多糖抗原的抗体应答明显降低，血清IgM减少或缺失。,吞噬细胞 补体,原发性B细胞、T细胞和联合免疫缺陷病,四、补体系统缺陷,补体系统中几乎所有的成分（包括补体固有成分、补体调节因子和补体受体）都可发生遗传性缺陷，多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。补体固有成分缺陷常伴发自身免疫性疾病和反复化脓性细菌感染。补体调节因子和补体受体的缺陷还可表现特有的症状和体征。,发病机制遗传性血管神经性水肿是由于C1抑制物（C1INH）缺陷所致， 属常染色体显性遗传病。C1INH缺陷可使C2裂解失控，产生大量C2a，导致血管通透性增高。,1.遗传性血管神经性水肿：,临床表现：反复发作
16、的皮下组织和粘膜水肿，若水肿发生于咽喉可因窒息死亡。,2阵发性夜间血红蛋白尿：,发病机制阵发性夜间血红蛋白尿是由于编码N-乙酰葡糖胺转化酶的PIG-A（phosphatidylinositol glycan complementation class A）基因突变，使糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinosito;,GPI）合成障碍，导致补体调节蛋白促衰变因子（DAF）和膜攻击复合物抑制因子无法锚定在血细胞表面所致。,临床表现慢性溶血性贫血，全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。,五、吞噬细胞缺陷,1白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency,LAD）,发病机制1、LAD-1是由于CD18基因突变或转录缺陷使整合素2亚单位（CD18）表达障碍，导致白细胞表面整合素家族中具有共同2亚单位的LFA-1、Mac-1/CR3、P150和P95/CR4等分子表达 缺陷所致。患者吞噬细胞趋化、粘附和吞噬作用障碍，NK细胞和T细胞 趋化、激活和杀伤作用受损。2、LAD-2是由于岩藻糖转移酶基因突变，使白细胞和内皮细胞表 面唾液酸化的路易斯寡糖（sialy-lewixx,slex）表达缺陷所致。患者白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合 的slex,可影响白细胞与内皮细胞之间的粘附作用。,
