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1、NSAID相关性 胃肠粘膜损伤的防治,NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科:,消化,神经,让阿司匹林 更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学 Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用,Frilling:未使用的重要原因担心其不良反应,风 险,效 益,2004ESC抗血小板制剂专家共识,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生,200
2、4ESC抗血小板制剂专家共识,弊,利,主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%,下消化道损伤及出血,NSAID users are at risk of reflux esophagitis,Reflux esophagitis LA Grades AD.,Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat Avidan et al 2001,Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal breaks or met
3、aplasia of the esophagus, visible under endoscopy. Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.,A,B,C,D,NSAID-associated peptic ulceration,The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective N
4、SAID. Approximately 1530% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent. COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain
5、 at risk.,Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% PU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃
6、疡,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应 ？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量Aspirin也可发生,低剂
7、量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病长期服用Aspirin患者 低剂量 75225mg/d 平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%) 危险因素 有PU或UGI出血史(RR 3.1) Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药(RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin, alone or with another NSAID, increases the ris
8、k of upper GI complications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类非选择性 吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性 美洛西康、尼美舒利高选择性 COX-2抑制剂 昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有 潜在的心血管风险 消化
9、道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin,placebo n=410,aspirin n=406,rofecoxib + aspirin n=399,
10、ibuprofen n=400,Cumulative incidence of ulcers (%),* p0.001 versus placebo + aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性NSAID产生粘膜损害 研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13
11、倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht -2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huang et al 2002,H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer disease,Patients with peptic
12、 ulcer (%),NSAID users,controls,100,80,40,20,0,60,H. pylori- positive n=180,H. pylori- negative n=205,H. pylori- positive n=127,H. pylori- negative n=149,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防NSAIDs的副作用,攻击因子胃酸/胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAID吸烟,防御因子粘液-碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流 前列腺素上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强 + 防御因子减弱,格 言无酸便无溃疡。无酸，无H
13、p, 便无溃疡。NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键,有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇 2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂 3，根除HP 4，COX2抑制剂替代NSAIDs,常用抑酸药, H2-受体拮抗剂：H2RA （ Histamine-2 Receptor Antagonists)西米替丁、雷尼替丁法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （Proton Pump Inhibitors）奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑泮妥拉 唑、拉贝拉唑,循证医
14、学结果 112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch Intern Med 2005；165：189.,传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性GI病风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?,选择性COX-2抑制剂 存在相关性GI风险下降 抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）,4,同时检测
15、HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预防,长期NSAID 争议 PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群；既往溃疡病史、同时用抗凝药或激素高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager & Hawkey 2001,1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用 2,COX2选择性抑制剂:吡洛昔康等，但并未减低出血 3,COX2特异性抑制剂:Celecoxib, Rorecoxib 阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代,NSAID
16、S,ACCF AHA ACG联合专家共识 2008年10月,对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他NSAID(包括COX2阻断剂)都增加消化道溃疡和出血风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在81mg/日以下；消化道出血高危患者应使用PPI，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗Hp治疗；,以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPI；不论是预防还是治疗阿司匹林等NSAID所致消化道损伤，均首选PPI（兰索拉唑和奥美拉唑），PPI优于米索前列醇、硫糖铝或H2受体拮抗剂；心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。,
