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1、1,第31章 作用于血液及造血器官的药物 Drugs Acting on the Blood and the Blood-formingorgans,抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药 抗贫血药 造血生长因子药 血容量扩充药,2,学习提要,复习凝血和抗凝血过程的动态平衡 重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。 了解止血药的作用及其应用。 一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用机制和应用自学。,3,血液凝固过程 为多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程。已知的凝血因子有十二种，尚有前激肽释放酶、激肽释放酶、
2、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血过程分为三个阶段：因子的激活凝血酶的形成纤维蛋白的形成,4,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,外源性凝血系统,内源性凝血系统,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,5,生理情况,抗凝系统 促凝血系统,当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化心病、脑血管病；,6,2. 血栓形成(Thrombosis),“血栓、栓塞、纤维蛋白原”的命名人德国的Rudolf Virchow教授于1856年提出 血栓形成三大要素:血管壁损伤、血流异常、血液成分异常。,7,血流因素：血流是否淤滞,8,血管因素：血管壁
3、受损,9,血小板因素：形成血小板血栓,10,凝血系统：纤维蛋白形成,11,纤溶系统：纤维蛋白溶解，血管修复,12,血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等。 血栓容易导致静脉血栓的形成。 凝血是复杂的生化反应，有十几个凝血因子。 血小板、Ca+、因子a、a等是凝血的重要因子。 抗凝血药影响凝血因子治疗血栓栓塞性疾病。,13,凝血因子 血小板 血管内皮促 凝功能,血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能,正 常 止 血 状 态,促凝血活性,抗凝血活性,14,促凝血活性 凝血因子 血小板 血管内皮促凝功能,抗凝血活性 血流 抗凝蛋白 纤溶蛋白 血管内皮抗凝功能,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损
4、伤,血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素： 纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露 血小板活化 凝血因子释放,血 栓 形 成,血栓形成机制,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增高 抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现,一过性缺血发作 缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死、肺栓塞等。,间歇性跛行 急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死,缺血性 猝死,17,第一节 抗凝血药抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物。,药物分类 用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。,肝素 香豆素类 枸橼酸钠,18,一
5、. 注射用抗凝血药,肝素 (heparin),化学结构,19,肝素 （heparin） 【来源和体内过程】最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。 化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大(5000-30000), 有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。 口服无效（分子量大，不易跨膜转运） 1. 皮下和肌肉注射引起血肿，常静脉给药，静注后立即生效。,20,2、主要被单核-巨噬细胞系统破坏，以代谢物形式排出体外，少量以原型经肾脏排泄。 3、抗凝活性t1/2与给药剂量有关。,21,【药理作用】 抗凝血（体内、外）特点：（1）体内体外均有抗凝作用。（2）作用强大、迅速。【机理】血浆中
6、凝血酶抑制物抗凝血酶(AT-III),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶(a)及a、a、a、a等凝血因子。肝素+AT-III复合物，加速（千倍）灭活作用。,22,2.其他作用: 释放脂蛋白酯酶,水解乳糜微粒和极低密度脂蛋白,起调血脂作用. 抑制炎性介质活性和炎性细胞活动,具有抗炎作用. 抑制血管平滑肌细胞及血管内皮增生. 抑制血小板聚集.,23,【临床应用】1. 防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑 血栓肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态） 2. 弥漫性血管内凝血（DIC）早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血。 后期（低凝）不用。 3体外循环、血液透
7、析、心导管操作等。 4.防治心肌梗死,脑梗死,心血管手术及外周静脉术后血栓形成.,24,【不良反应】 1、过量引起自发性出血，可用鱼精蛋白对抗。 2、孕妇应用，引起早产和胎儿死亡。 3、长期应用引起骨质疏松，发生自发性骨折。 4、其他：过敏、血小板减少。,25,肝、肾功能不全 出血素质、消化性溃疡 严重高血压 孕妇都禁用肝素。,【禁忌症】,26,低分子量肝素(LMWHs)药物：依诺肝素、替地肝素特点：（1）抗因子Xa IIa 不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起血小板减少，作用强 ，出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。应用：防止
8、手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心绞痛，血透等。,27,香豆素类（口服抗凝药） 常用药物：双香豆素（coumarins)、 华法林（warfarin） 抗凝特点： 1、作用缓慢、持久 2、体内抗凝，体外无效 作用机制： 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用，使凝血因子、停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。,28,香豆素类（coumarins) 口服抗凝药 是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。 代表药：该类药物药理作用相同。,双香豆素,29,1、口服有效，但起效慢； 2、血浆蛋白结合率高达9099%； 3、华法
9、林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则； 4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。 5、新抗凝还原型代谢产物仍有抗凝作用。,【体内过程】,30,【临床应用】 相似肝素。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。 优点：口服有效，作用持久，应用方便。 缺点：起效慢，剂量不容易控制。,31,【不良反应】 过量引起自发性出血（5%）， 可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液或血浆。预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍。 禁忌症：同肝素。,32,第二节 纤维蛋白溶解药（fibrinolytics，溶栓药）促进纤溶酶原纤溶酶，溶解血栓。 对陈旧性血栓无效，作用无特异性易致出血。,常用纤维
10、蛋白溶解药,链激酶（streptokinase, SK) 尿激酶(urokinase,UK) 组织型纤溶酶原激活物（t-PA） 重组葡激酶（staphylodinase） 阿尼普酶（anistreplase）,33,链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）1. 来源：-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量中和抗体；治疗量）。2. 作用：SK+纤溶酶原复合物纤溶酶原纤溶酶溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓 6h）.3. 应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）4.不良反应：1. 诱发出血,对抗纤溶酶药，严重者输血。2. 少数过敏(高热、休克)，抗过敏药
11、对抗。,34,阿尼普酶作用： 无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用），含链激酶，具抗原性。,35,尿激酶（urokinase,UK）1. 来源：肾细胞合成，人尿中提取。2. 作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。组织纤溶酶原激活物（t- PA） 由血管内皮产生，DNA重组技术制备，选择性作用于血栓，对循环中纤溶酶原弱，相差数百倍。 应用：急性心肌梗死（静滴），过量出血。,36,第三节 抗血小板药（antiplatelet drugs) 血小板被多种因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、 PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁
12、胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素 （TXA2），促进形成血栓。 血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。,37,第三节 抗血小板药 是一类可以抑制血小板粘附、聚集和释放等功能的药物。 根据药物作用机制分类 抑制血小板代谢药物（阿司匹林） 阻碍ADP介导的血小板活化药物（噻氯匹定）凝血酶抑制药（阿加曲斑，水蛭素）血小板膜糖蛋白受体阻断药（阿昔单抗）,38,一、抑制血小板代谢药物 阿司匹林（aspirin） 又名乙酰水杨酸 抗血小板聚集作用机制：不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素
13、A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。,抑制,PG的生物活性及 其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT 白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素合成酶 (血管内皮),前列腺素 合成酶,血栓素 合成酶 (血小板),收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症,抑制血小 板凝集 扩张血管,收缩支气管 收缩血管 收缩子宫,舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症 保护胃黏膜,促进血小板聚集 收缩血管,磷脂酶A2,甾体 抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,抑制,PGH2,(1)环氧酶抑制剂 - 阿司匹林(Aspirin) 药理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制环氧酶，阻碍A
14、A衍变为PGH2和TXA2。2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶等。3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。4.抗炎作用。,临床评价：1)最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；2)抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。用法：阿斯匹林：50mg-100mg q.d.,如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。 阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,【临床应用】,作用特点:优点:在于不可逆行地抑制血小板环
15、氧化酶, 从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TXA2的形成。缺点：在一定浓度, 不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式,使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。,44,双嘧达莫（潘生丁） 作用：cAMP（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏。（2）抑制腺苷摄取激活AC，使cAMP，抗血小板粘附、聚集，作用弱。2. 应用：防止血栓形成，常与华法林合用。,45,46,噻氯匹啶 1.作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。 特点：作用强，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。 2. 应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定型心绞痛等。 3. 不良
16、反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少， 主要用于不宜用阿司匹林病人。,（4）ADP-受体拮抗剂 噻氯匹定(ticlopidine,TCPD),糖蛋白b/a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b/a拮抗剂是最强的抗血小板药。,（5）血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,(6) 其它抗血小板聚集的药物,1）凝血酶抑制剂（阿加曲班）凝血酶是具有多种生物功能的蛋白质,在止血和血栓形成过程中发挥重要作用。凝血酶是血小板功能最强的刺激素。它对于最初的血小板黏附及血栓形成并不是必不可少的。而当血小板形成一个促凝血的表面之后, 就产生了高浓度的凝血酶,进一步引起血栓的生成和稳定。,一氧化氮(NO)可提高鸟苷酸环化酶的活性,使环鸟嘌呤核苷酸水平升高, 从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用。目前研究的NO供体以呋喃类化合物报道较多。具有抗心绞痛、扩张冠脉和抑制血小板聚集作用。,
