三代双膦酸盐的研究与发展

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1、1,三代双膦酸盐的研究与发展,目录,双膦酸盐的发展方向 双膦酸盐化学结构的演变与其活性的关系 双膦酸盐使用方法的改进不断满足临床需求 双膦酸盐的临床疗效的发展 三代双膦酸盐适应症的比较,双膦酸盐的发展方向,依替膦酸第一个上市的双磷酸盐,1977年正式上市，用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤高钙血症和Pagets病 不足： 抗骨吸收活性弱； 需要大剂量，接近其抑制正常骨矿化的剂量； 长期使用导致骨软化。,Fleisch H,et al. scinece 1969;165(899):1262-1264,双膦酸盐的研发方向,抗骨吸收活性更强； 剂量更小，不良反应更少； 给药更方便。,双膦酸盐的发展进程,第

2、一代：不含氮双膦酸盐 依替膦酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸 第二代：含氮双膦酸盐 帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸 第三代：具杂环结构的含氮双膦酸盐： 利塞膦酸、唑来膦酸,T. John Martin,et al.Bisphosphonates mechanisms of action. Aust Prescr2000;23:1302,双膦酸盐的化学结构的演变 与活性的关系,双膦酸盐的化学结构决定活性强度,P-C-P结构是双膦酸盐发挥作用的基础结构侧链 R1为OH时，双膦酸盐与骨亲合力显著加强R2决定了双膦酸盐的抗骨吸收活性,T. John Martin,et al. Aust Prescr 2000;2

3、3:1302 Boisser S et al. Cancer Res.1997;57(18):3890-3894,相对 R1 R2 强度 依替膦酸盐 OH CH3 1 氯屈膦酸盐 Cl Cl 10 替鲁膦酸盐 H S Cl 10 帕米膦酸盐 OH (CH2)2 NH2 100 阿仑膦酸盐 OH (CH2)3 NH2 1,000 利塞膦酸盐 H CH2 N 5,000 伊班膦酸盐 OH (CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000CH3 唑来膦酸 OH N N 100,000,no N,N,双膦酸盐的结构和种类,择泰具有独特的化学结构,独特的化学结构是择泰强效、安全的基础杂环、含氮双膦酸

4、盐 一个核心双膦酸盐基团 一个咪唑环侧链，其中包含两个关键位置的氮原子,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Green JR, et al. Pharmacol Toxicol. 1997;80:225-230.,三代双膦酸盐抑制骨吸收活性比较 （BP体内效力与其在体外的效力具有相关性）,Green JR, et al. J Bone Miner Res, 1994; 9: 745-51,高钙血症小鼠体内相对抑制强度,体外相对抑制强度,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,0,10,1,10

5、,2,10,3,唑来膦酸抑制骨吸收的活性最强,伊班膦酸盐,帕米膦酸盐,氯屈膦酸盐,R=0.97,氯屈膦酸的16,700倍 帕米膦酸的850倍 伊班膦酸的44倍,羟乙二膦酸盐,随着化学结构的不断演变，双膦酸盐的抗骨吸收活性不断增强。,小 结,唑来膦酸有效延缓所有患者骨相关事件的发生,开始治疗后的时间 (日),100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,未发生骨相关事件(SREs)的患者比例,中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 = 356 天,0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500,P=NS,至首次骨相关事件

6、(SREs)时间：乳腺癌患者+多发性骨髓瘤患者,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,多事件分析-唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达 20%,危险比 (95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者 (n =1,648),乳腺癌患者 (n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS

7、et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SREs） 明显延缓乳腺癌内分泌治疗患者骨相关事件（SREs）的发生 显著减少乳腺癌患者的骨相关事件年发病率（SMR） 多事件分析：显著降低骨相关事件（SREs）发生危险达20% 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,从010研究中得出的结论,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,1501研究-唑来膦酸在东方人群中的试验数据,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,主要

8、疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SRE发生率，次/年,唑来膦酸组,安慰剂组,唑来膦酸显著降低SRE发生率,RR:0.57,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321, 43%,唑来膦酸显著降低发生一次SRE的患者比例,P = .003, 39%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,29.8,49.6,0,10,20,30,40,50,60,

9、安慰剂,(N = 113),唑来膦酸,4mg (N = 114),唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,中位时间天 P 值 唑来膦酸 4 mg NR .004 安慰剂 360,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸显著降低骨并发症危险达41%,*Andersen-Gill多事件分析 #采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验,降低风险,相关

10、风险,有利于唑来膦酸,有利于安慰剂,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.001,P 值,.59,41%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05.,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛,P = NS,需要骨放疗的患者比例,

11、P = NS,与基线相比 镇痛评分的变化平均值,患者。, 61%,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,结论,唑来膦酸显著减少东方（日本）乳腺癌骨转移女性患者骨相关事件的发生 唑来膦酸可显著缓解骨痛 唑来膦酸耐受性良好，安全性与安慰剂相似,J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321,唑来膦酸 4 mg 41% .001 (Kohno 2005),风险降低,口服氯曲膦酸 1,600 mg (Kristensen 1999) 31% (Paterson 1993) 17%(Tubiana-Hulin 2001) 8%,P 值,0,0.2,0.4,0

12、.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.59,帕米膦酸 90 mg 23% .001 (Aredia protocols 18 & 19),0.77,依班膦酸 6 mg 18% .04 (Body 2003),0.82,依班膦酸 50 mg 14% .08 (Body 2004),0.86,0.69,0.83,0.92,.03,全部 21% .00001,荟萃分析显示唑来膦酸在乳腺癌的优越性,Pavlakis N, et al. Cochrane Database Rev, 2005 Syst;,与安慰剂相比结果,即使其他双膦酸盐治疗失败，换用Zol仍可获益,研究设计

13、 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者 接受唑来膦酸治疗： 4 mg/月，共3个月 研究终点：BPI评分； 生活质量；骨标记物 结果 疼痛显著改善 (P 0.001) 13 (41.9%) 例患者疼痛缓解 尿氨基末端肽水平与基线比较显著降低 (P = .028),Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900,最严重疼痛评分,基线,第1周,第2周,第3周,第4周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,6.5,5.5,4.5,3.5,2.5,1.5,5.5,5.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2

14、.5,2.0,1.5,1.0,基线,第1周,第2周,第3周,第4周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,平均疼痛评分,经过8周的治疗，唑来膦酸显著降低剧烈疼痛和平均疼痛指数,Clemons M, et al. J Clin Oncol, 2006; 24: 4895-900,其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸治疗显著减轻疼痛,其他双膦酸盐治疗失败后， 换用唑来膦酸减少报告的疼痛部位,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,3.4,3.0,2.6,2.2,1.8,1.4,1.0,0.6,报告的疼痛位点的数量,基线,4周,8周, 1.96*SE 1.00*SE 平均,换用唑来膦酸显著降低NTX水平,Clemons M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4895-4900.,NTX=尿氨基末端肽,