《药品GMP培训(gjpchr)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品GMP培训(gjpchr)（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药品GMP验证培训,验证 2,WORKSHOP ON GOOD MANUFACTURING PRACTICES (GMPs) INSPECTION,培训课程的目标,介绍高压灭菌验证的一般要素和文件化生产中的GMP要求如何对设备验证和运行实施检查,高压灭菌器的验证,什么是验证,: 证实任何程序、过程、设备、物料、活动或系统能实际达到预期结果的文件化行为。,为什么进行验证 ?,无菌是在产品终端不能准确检测的质量指标中的一个典型示例。如果一批成品中有1%是带菌的，而在标准取样量范围内进行无菌试验时，只有10%的可能性能检查出带菌产品。过去有大量的意外事件，由于不完善的灭菌导致产品被污染，而他们在无菌
2、实验中被漏检，最终导致病人的死亡。,高压灭菌的验证,安装确认 运行确认 性能确认 介绍热电偶验收标准 热分布实验 热穿透实验 负荷配置验证 评估,高压灭菌器的验证,为验证方案和验证程序提供文件资料 确定验收标准 论证高压灭菌系统经过校准并且运转正常 论证经过多次运行后，程序落在制定的运行范围内,高压灭菌器的验证,高压灭菌的性能确认(PQ)是要证实在正常和极限条件下能按预期方案连续操作，并且结果可以接受 考查质疑高压灭菌是为了证实操作是在已制定的操作界限内 运行确认必须经过至少连续3次的成功运行来反复论证,验证方案,确认的实验方案是详细描述确认程序的实验设计 概述获得和分析程序数据的准确方法 实
3、验方案的核心是围绕与蒸汽灭菌周期相关的关键程序参数的监测,完整的蒸汽灭菌验证方案包括:,确定验证试验的目的 验证人员和验证部门职员的职责 灭菌器的标识和说明及其操作过程的控制 加工设备SOP的鉴定,(接上页) 器械校准程序的描述和/或SOP 温度监测设备校准程序的鉴定(热电偶，数据资料记录仪等) 对下列要进行实验的描述: 生物负荷量测定试验 微生物挑战试验 空腔热穿透试验 有负荷时腔体热穿透试验 灭菌器温度变化图试验 与灭菌器相关的通风口过滤器膜完整性试验 过程参数验收标准,蒸 汽,在高压灭菌验证前必须验证蒸汽发生系统。 蒸汽发生系统必须能提供清洁的蒸汽。 蒸汽的效能与温度和压力密切相关。,高
4、压灭菌器,长方形或圆柱形的压力容器。 高压灭菌器特征 : 有夹套，可以隔绝热和防止能量逆行 安全门，预防容器在高压下被打开 Thermostatic stem trap to remove condensate. 蒸汽/真空控制系统 温度/压力传感器或指示器 好的高压灭菌器有数据自动记录仪，可以连续监测压力和温度，并且可以产生文件硬拷贝 药厂的高压灭菌器用真空循环来代替含有蒸汽的空气循环。,高压灭菌器的安装确认(IQ),目标确定高压灭菌器是否与购买说明书和厂商产品资料一致，证明设备与说明书相符合的资料,高压灭菌器的安装确认(IQ),范围 新的安装 改进 移位, 或 高压灭菌器任何一个关键组成的
5、改线,高压灭菌器的安装确认(IQ),系统/设备/文件 物理特征及其功能的描述 管道和仪器图 机械和电子图 重要仪器和设备列表. 关于 PLC 或软件的资料,高压灭菌器的运行确认(OQ),目标 确定高压灭菌器按照说明书进行操作 确定热/蒸汽在夹套和空腔体中的分配 记录所有相关信息和数据，证明其功能与预期相符,高压灭菌器的运行确认(OQ),范围 新的安装，改进，移位, 或高压灭菌器任何一个关键组成的改线 污染问题,高压灭菌器的运行确认(OQ),设备 需要校准的典型关键部件温度传感器，压力传感器，量表，压力传送器 需要检查的典型关键警报过高或过低的温度，循环故障，真空系统故障，门开开了,高压灭菌器的
6、运行确认(OQ),功能 空腔体的热分布试验 为PQ试验确定冷点位置(连续三次试验),高压灭菌器的性能确认(PQ),目标 确定高压灭菌操作是按照预定目标和预定时间表重复运行的，并且记录了所有关于温度分布试验和负荷配置的相关信息和数据。 确认结果必须证明在正常条件和极端条件下，也能够完全按照预先确定的方案进行高压灭菌。,高压灭菌器的性能确认(PQ),范围 新的安装，改进，移位, 或高压灭菌器任何一个关键组成的改线 重新生效 附加负荷配置(Additional load configuration) 污染问题,高压灭菌器的性能确认(PQ),物料和设备 需常规灭菌的物料. 时间、温度和压力记录图表.
7、热电偶定位图表. 需要的校准工具: 热电偶，压力测量器，温度探测器和探针.,高压灭菌器的性能确认(PQ),程序 有负荷时腔体的热分布 生物挑战 (对每次负荷配置都需要连续三次试验),热电偶的校准,可跟踪的标准温度计或RTD比热电偶更加精确的标准(Standard More Accurate than Thermocouples),高压灭菌器验证的几个阶段; 每个阶段都需要重复:,空高压灭菌器的热分布 有负荷时腔体的热分布: 每次负荷的条件 标准：所有热电偶 平均温度 1oC 容器温度分布图 确定冷点(Cold Spot) 每次负荷时的热穿透试验 用于证明致死率的生物指示剂(BIs) 放置在最冷
8、点的热电偶和BIs,容器温度分布图 (Container Mapping),确定容器最冷点的位置，该位置用于热穿透试验,设备/原料,传感器 (通常是热电偶) 需要10或更多的热电偶 测量系统，如多点记录器 (数据自动记录仪) 生物指示剂 (BIs),怎样验证灭菌器 ?,要使用的设备如下 : 带有热电偶的数据自动记录仪(适用于湿热灭菌的T型，干热灭菌的K型) 参考温度计,用于热电偶测量前后的校准 校准水浴和/或校准炉 与数据自动记录仪相连的压力传感器 用于数据储存和计算的计算机,How to inspect the following studies:,需要完成的试验如下 : 1. 最冷点的确定
9、 2. 热分布 3. 用于计算致死率的热穿透(带有原料时)230304Protocol for BP. ACV.doc,灭菌过程致死率的计算,当温度不是121OC时，用下列公式计算灭菌需要的时间：,FtZ = F121Z / L,公式中: Ftz = 在特定Z值条件下，为了灭菌 ，传递到容器内的温度为TOC时的 灭菌时间F121Z = 在特定Z值条件下，为了灭菌，传递到容器内的温度为121OC时 的灭菌时间(当Z = 10时, F121 = FO) L = 致死率 = 10To Tb/Z 其中 : TO = 容器内部或项目中的温度 Tb = 基础温度 (121OC),灭菌过程致死率的计算,用计
10、算超过121OC时的常用公式计算热穿透试验中收集数据的每个时间间隔的F0值 Fo = 温度为T时的分钟数x 10 这里 T=超过 121OC的温度z=10,一般公认值 对一个循环周期内所有时间间隔的Fo求和(sum),生物指示剂(BIs)的使用 (接上页),所选择的孢子菌浓度和抗性依赖于灭菌类型，即是否是全部杀死或灭绝(overkill),灭绝和非灭绝方法,灭绝方法适用于热稳定产品。PDA对灭绝的定义是：应当有足够的致死率(F0)，在D121一分钟下至少使微生物减少12log. 对于热不稳定的产品或容器，必须知道生物负荷量和耐热特性。,(接上页),经过一段时间从不同的几批产品确定其生物负荷量，
11、如每毫升总的生物数量。 通过在80OC到100OC加热生物负荷生物体的悬浮物，杀死有活力的细胞，让对热有抵抗的芽孢生长，从而选择对热最稳定的生物体。 分离和培养典型的抗性克隆。确定该分离物的D值。,蒸汽灭菌,蒸汽灭菌主要是基于加热到121oC以上的蒸汽进行的 蒸汽灭菌的等同过程 : 饱和水蒸汽(超过大气压1bar)，121oC15分钟 饱和水蒸汽(超过大气压2bar)，134oC3.5分钟,生物指示剂的使用,常用的生物指示剂是 硬脂酸嗜热芽孢杆菌（Bacillus stearothermophilus）.对液体可以使用悬浮液，其他的可以使用带有孢子的试纸条。 生物指示剂可以用于货物负荷的热分布
12、试验。所用的数量通常少于热电偶时使用的数量，并放置在热电偶附近。在冷点和参考点通常也放置生物指示剂。,（接上页）,经过一段时间从不同的几批产品确定其生物负荷量，如每毫升总的生物数量。 通过在80OC到100OC加热生物负荷生物体的悬浮物，杀死有活力的细胞，让对热有抵抗的芽孢生长，从而选择对热最稳定的生物体。 分离和培养典型的抗性克隆。确定该分离物的D值。,参考文献,1. Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmace
13、utical Preparations. Twenty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992 Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 823). 2. Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical materials. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. T
14、hirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823). 3. Good manufacturing practice for medicinal products in the European Community. Brussels, Commission of the European Communities, 1992. 4. Pharmaceutical Inspection Convention, Pharmaceutic
15、al Inspection Cooperation Scheme (PIC/S). In: Guide to good manufacturing practice for medicinal plants, Geneva, PIC/S Secretariat, 2000. 5. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Volume 2. Good manufacturing practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 1999. 6. Model certificate of analysis. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-sixth report. Geneva, World Health Organization, 2002, Annex 10 (WHO Technical Report Series, No. 902).,
