药物分析 第08章 杂环类药物的分析

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1、第八章 杂环类药物的分析,制作人：温爱平,杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物,类型：杂环类药物按其所含杂原子种类与数目、环的元数与环数的不同可分为许多类，包括：,呋喃类 吡唑酮类 吡啶类 异烟肼、尼可刹米、硝苯地平 哌啶类 喹啉类 硫酸奎宁和奎尼丁、盐酸环丙沙星 托烷类 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱 吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 苯并二氮杂卓类 地西泮、奥沙西泮、氯氮卓,第一节 吡啶类药物的分析,异烟肼（isoniazid）,吡啶（pyridine）,一、结构与性质,尼可刹米（nikethamide）,硝苯地平（nifedipine）,尼群地平（nitren

2、dipine）,尼莫地平（nimodipine）,（二）主要化学性质,1. 吡啶环 弱碱性 pKb8.8， 非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别,2. 取代基： （1）异烟肼 位上酰肼基弱酸性 非水酸量法还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定酰胺键易水解引入特殊杂质游离肼,（2）尼可刹米 位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。,（一） 吡啶环的开环反应,适用于吡啶 、未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物,1. 戊烯二醛反应（Knig反应）,二

3、、鉴别试验,尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】（2）取本品 1 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5% 苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。,（黄 色),异烟肼鉴别 时，应先氧化成异烟酸，再与溴化氰作用,2. 二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）,在无水条件下，吡啶及其衍生物与2,4二硝基氯苯混合共热，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液，即显紫红色。烟酸 ChP（2005） 异烟肼注射液BP,采用本法鉴别异烟肼和尼可刹米时，需适当处理，即将酰肼氧化成羧酸或将酰胺水解为羧基后进行鉴别。异烟肼不经处理的反应：,（二）酰肼基团的反应,1. 还原反应,

4、异烟肼与氨制硝酸银反应，生成金属银黑色浑浊和气泡（氮气），并在试管壁上产生银镜，异烟肼被氧化为异烟酸铵。,异烟肼 ChP（2005）【鉴别】 （2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,2. 缩合反应 与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛,异烟肼 ChP（2005）【鉴别】 （1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。,具有芳香胺基或活性亚甲基

5、者均有此反应,(三) 二氢吡啶的解离反应,二氢吡啶类药物（硝苯地平、尼群地平）的丙酮或甲醇溶液与碱作用，可发生解离，形成p-共轭而发生颜色变化。 硝苯地平的鉴别 ChP（2005）取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氢氧化钠35滴，振摇，溶液显橙红色,（四） 沉淀反应,1. 与铜盐的反应,尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。,2. 与氯化汞的反应,二氢吡啶类药物（硝苯地平、尼莫地平）的乙醇或丙酮溶液也可与氯化汞形成沉淀。,（五）分解产物的反应,1. 尼可刹米 ChP（2005）

6、 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,异烟肼、尼可刹米与,（六）紫外吸收光谱与红外光谱特征,本类药物因结构中含有芳杂环，在紫外光区有特征吸收，可利用最大吸收波长或百分吸收系数进行鉴别。各国药典均采用IR作为原料药的鉴别。,三、有关物质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1. 薄层色谱法（TLC） （1） ChP（2005） 杂质对照品法,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对

7、照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,（2） BP（2005）同时检查游离肼和 有关物质游离肼 杂质对照品法有关物质 高低浓度对比法,2. 比浊法 JP（15）检查方法 灵敏度法反应原理游离肼+水杨醛水杨醛腙要求5分钟内溶液不浑浊优点：不用对照品，价廉、简单易行缺点：专属性差,（二）尼可刹米中有关物质的检查,在生产和贮存过程中易引入N-乙基烟酰胺和结构不明的有关物质 ChP（

8、2005）TLC 高低浓度对比法配制两种不同浓度的对照溶液,（三） 二氢吡啶类药物中有关物质的检查,杂质来源 原料引入（生产）、降 解产生（贮藏） 检查方法 HPLC,第二节 喹啉类药物的分析 喹琳类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环。以本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁和盐酸环丙沙星为例，就其鉴别和杂质检查的有关问题进行讨论,基本结构与化学性质 典型药物：,主要化学性质:,1. 碱性 奎宁和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、碱性和溶解性能也不同。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁。,2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-2370至-2440；硫酸

9、奎尼丁为右旋体，其比旋度为2750至2900；而盐酸环丙沙星无旋光性。氧氟沙星为消旋体。,荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。,二. 鉴别反应(一)绿奎宁反应,奎宁和奎尼丁为6位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应（Thalleioquin ) 。反应基本机制：6-位含氧喹啉，经氯水（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。,鉴别方法（ChP）：取本品约5mg，加水5m1溶解后，加溴试液0.2ml滴与氨试液1 ml，即显翠绿色。,(二)光谱特征1. 紫外吸收光谱特征 中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星。鉴别方法：取本品，加0.

10、1 mol/L盐酸溶液制成每1 ml中含8ug的溶液，照分光光度法测定，在277nm与315mn的波长处有最大吸收。,(三) 无机酸盐,2. 荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。,、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质的检查 根据硫酸奎宁的合成工艺，产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间体以及副反应产物，通过检查酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物和其他金鸡纳碱等加以控制。,1.酸度 本项检查主要控制药物中的酸性杂质。 检查方法：取本品约20mg，加水20m1溶解后，用酸度计进行测定，pH值应为5.7一6.6。,

11、2. 三氯甲烷一乙醇中不溶物本项检查主要控制药物在制备过程中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。检查方法：取本品，加氯仿-无水乙醇(2:1)的混合液15m1，在50加热l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅滤过，滤渣用上述混合液分5次洗涤，每次10 ml，在105干燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。,3. 其他金鸡纳碱本项检查主要控制硫酸奎宁中其他生物碱。ChP（2005）采用薄层色谱中的主成分自身对照法进行检查。BP（2005）采用HPLC法（峰面积归一化法） （二）氧氟沙星中有关物质的检查1. 溶液的澄清度与颜色2. 有关物质 ChP和BP均采用HPLC法,第三节 托烷类药物托烷类药物大多数是

12、由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于杂环类药物。现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。,一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构,（二）主要化学性质,1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）,2.碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。,3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为-240至-270，而阿托品结构中虽然也含有

13、不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。,二、 鉴别试验 （一）托烷生物碱一般鉴别试验本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色（称为Vitali反应）。以阿托品为例，其反应式为：,鉴别方法：取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。,（二）氧化反应本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。

14、,（三）沉淀反应本类药物为生物碱，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。 （四）硫酸盐与溴化物反应,三、 有关物质检查 （一）氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。,1. 酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为4.0-5.5，来控制本品中的酸性杂质。,2.易氧化物 主要是检查本品在生产过程中可能引入

15、的杂质阿扑阿托品及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。检查方法：取本品0.15g，加水5m1溶解后，在15一20 加高锰酸钾滴定液（0. 02mo1/L )0.05 ml，l0min内红色不得完全消失。,检查方法（ChP）：取本品0.l0g，加水2m1溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2一3滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。BP采用TLC法检查,3.其他生物碱 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊。因东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异

16、东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成钾盐在水中也能溶解，故可使瞬即发生的浑浊消失。,（ 二）硫酸阿托品中有关物质的检查,主要检查莨菪碱，利用旋光性差异进行检查。 检查方法：取本品，按干燥品计算，加水制成每1 ml中含50 mg的溶液，依法测定，旋光度不得过-0.4。,第四节 吩噻嗪类药物的分析,一、吩噻嗪类药物的基本结构与性质 （一） 基本结构,典型药物：,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,结构分析 ：,1. 硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征,（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色,