《抗肿瘤药课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗肿瘤药课件（68页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1 1第七章 抗肿瘤药2 2 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病 ，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形 成包块。成包块。 临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两大类 肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如真菌 、病毒等病原体）因素、病毒等病原体）因素 肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放疗和化学治疗化学治疗 （化疗）（化疗） 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。抗
2、肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。概述概述3 3按作用原理（作用靶点）分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分 :紫杉醇 分类：按化学结构或来源分：生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素4 4第一节 生物烷化剂生物烷化剂，是一类能形成碳正离子或其他亲电性活 性基团的化合物，直接作用于DNA，破坏其结构和功能，从而抑制迅速增殖的恶性肿瘤细胞的生长，有时 甚至能消除肿瘤细胞。但是由于选择性差，对正常细胞也有影响，所以此类
3、药物一般毒性较大。o为一类使用最早的抗肿瘤药5 5不良反应生物烷化剂属于细胞毒类药物选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞 的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细 胞同样产生抑制作用，从而产生很多严重的副 作用，如恶心、呕吐、脱发等。 具有耐药性6 6生物烷化剂包括生物烷化剂包括： 氮芥类氮芥类 乙撑亚胺类乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类亚硝基脲类 三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类 肼类肼类7 7发展发展该类药物的该类药物的起源起源可能是从第一次世界大战中观察到的可能是从第一次世界大战中观察到的 芥子气，芥子气， 第一
4、次世界大战期间使用的芥子气第一次世界大战期间使用的芥子气( (硫芥硫芥) ) 是一种毒气是一种毒气 后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，后来动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓， 对淋巴肉瘤有效。对淋巴肉瘤有效。 但对人的毒性太大但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物8 8一、氮芥类氮芥类药物是双-氯乙 胺类化合物烷基化部分是抗肿瘤的功能基。载体部分的功能是改善药物在体内的吸收、分布和稳定性， 提高选择性从而提高抗肿瘤活性，降低毒性。将S原子改为N原子， 降低脂溶性，得到氮芥 类烷化剂。9 9根据载体根据载体R R的不同，氮芥类药物又可
5、分为：的不同，氮芥类药物又可分为： 脂肪氮芥脂肪氮芥，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥；，如盐酸氮芥和盐酸氧氮芥； 芳香氮芥芳香氮芥，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）；，如苯丁酸氮芥（瘤可宁）； 氨基酸氮芥氨基酸氮芥，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶，如美法仑（溶肉瘤素）、甲酰溶肉瘤素（氮甲）；肉瘤素（氮甲）； 杂环氮芥杂环氮芥，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧，如乌拉莫司汀、嘧啶苯芥和胸腺嘧啶氮芥；啶氮芥； 甾体氮芥甾体氮芥，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。，如尼莫司汀和磷酸雌莫司汀等。 10101、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氧化氮芥两者对肿瘤细胞选择性差，毒性大。1111盐酸氮芥盐酸氮芥N N- -甲基甲基- -N N- -
6、（2-2-氯乙基）氯乙基）-2-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐 本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而本品在碱性中不稳定，易水解生成醇和氯化物而 失效故其注射剂应调失效故其注射剂应调pHpH为为3.03.05.05.0，且忌与碱，且忌与碱性药物配伍。性药物配伍。 本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液 共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色 不得消失。不得消失。 本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀1212 本品是最早应用于临床的抗肿瘤药物。只对本品是最早应用于
7、临床的抗肿瘤药物。只对淋巴淋巴 瘤瘤有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效有效，对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 ，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器，其选择性差，毒副作用较大（特别是对造血器 官），而且不能口服。官），而且不能口服。 盐酸氮芥盐酸氮芥13132、芳香氮芥苯氮芥芳香氮芥的抗肿瘤活性与 芳核上的取代基有关1414芳香氮芥的抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关n=3当羧基和苯环之间碳原子数为当羧基和苯环之间碳原子数为3 3时效果最好时效果最好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠 盐，在体内迅速转变为游离的苯丁酸氮芥，易盐，在体内迅速
8、转变为游离的苯丁酸氮芥，易 由胃肠道吸收。由胃肠道吸收。3、氨基酸氮芥由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成 蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常 见苯丙氨酸氮芥1616美法仑 溶肉瘤素引入氨基酸，以期达到靶向作用；用于临床手术后 联合用药的口服用药，对卵巢癌、乳房癌、淋巴肉 瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效。但其 选择性仍不高。1717N-甲酰溶肉瘤素（氮甲）1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因 为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的2、适应症与溶肉瘤素基本相同，尤其对睾丸精原 细胞癌疗效特别显著，可以口服，毒性较溶肉瘤 素低1818 烷基化部分烷基化部
9、分: : 氮芥氮芥 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸载体部分：甲酰化的苯丙氨酸氮甲临床用途临床用途 对精原细胞瘤的疗效较为显著对精原细胞瘤的疗效较为显著 对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效 可口服可口服1919抗瘤新芥：对癌性胸水、肺癌、乳腺癌和绒癌等有效 ，但毒性较大。乌拉莫司汀多潘氟多潘4、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑 用嘧啶衍生物作为载体2121嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶2222为了提高氮芥的选择性为了提高氮芥的选择性 和疗效，降低毒性，运和疗效，降低毒性，运 用前药原理设计化合物用前药原理设计化合物 ，得到环磷酰胺。，得到环磷酰胺。环状的双环状
10、的双- -（- 氯乙基）磷酰氯乙基）磷酰 胺酯类药物胺酯类药物环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺2323环磷酰胺环磷酰胺 P PN,N-N,N-双双( ( - -氯乙基氯乙基) )氨基氨基-1-1-氧氧- 3- 3-氮氮-2-2-磷杂环己烷磷杂环己烷-P-P-氧化氧化 物一水合物物一水合物 又名：癌得星又名：癌得星131-氧- 3-氮-2- 磷杂环己烷N,N-双( -氯乙基)氨基内磷酰胺基水合物结构特点结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的 环状磷酰胺内酯环状磷酰胺内酯2424理化性质理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末
11、 ，失去，失去 结晶水后即液化结晶水后即液化 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解稳定性稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短 期内使用期内使用 水溶液水溶液(2%)(2%)在在pH4.06.0pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，时，磷酰胺基不稳定， 加热时更易分解，而失去生物烷化作用加热时更易分解，而失去生物烷化作用2525体内代谢：体内代谢： 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用 前药前药 活化的部位在肝脏活化的部位在肝脏临床用途临床用途 本品的抗瘤谱较广本品的
12、抗瘤谱较广 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多 发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳 腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小 膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关26265、甾类氮芥甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发 现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激 素作为载体的氮芥有更好的选择性。磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀)松龙苯芥(泼尼莫司汀)三乙嘧胺六甲嘧胺氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了
13、 一系列乙撑亚胺衍生物。二、乙撑亚胺类乙撑亚胺2828噻替哌由于含有提交较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不 稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，必须通过静脉注射给药 。进入体内后迅速分布到全身，在肝脏中很快会被肝P450酶系代谢生成替哌，而发挥作用。所以噻替哌是替哌的前药。临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是 治疗膀胱癌的首选药物，可直接注入膀胱，此时效果最好。替哌（主要用于治 疗白血病）噻替哌（认为是治疗实体 肿瘤的首选药物，如膀胱癌）2929亚胺醌 三亚胺醌 卡波醌苯醌类化合物该类药物毒性较低，可能是由于苯醌 吸电子作用影响，N上的电子云密度 降低所致。在体内转化为氢醌后
14、产生活性3030三、磺酸酯类及多元 醇衍生物3131作用方式：甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA中的鸟 嘌呤（氨基部分）产生交联，起细胞毒作用白消安：1,4-丁二醇 二甲磺酸酯又叫马利兰甲基磺酸酯具有很强的烷基化性能，具有18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，其中活性最强的就是具有四个次甲基的白消安。3232二溴甘露醇二溴卫茅醇双脱水卫茅醇（代谢产物，强3倍）环氧乙烷 可以视为 乙撑亚胺 的电子等 排体，但 抗肿瘤活 性低，因 此考虑作 成多元醇 化合物通 过环合可 以起相似 作用卤代多元醇在体内代谢转化为烷化能力 很强的环氧化合物二起到抗肿瘤作用。3333甲基亚硝脲该类药物
15、是一类-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂，通过形 成异氰酸酯抑制DNA的修复。脂溶性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些中 枢神经系统的肿瘤。四、亚硝基脲类3434卡莫司汀:含有脲基团，每个N原子上各有一个氯 乙基，为亲脂性基团，易通过血脑屏障进入脑脊液 中，适用于脑瘤及中枢神经系统肿瘤。洛莫司汀：环己基取代一个氯乙基，脂溶性下 降，对中枢作用下降。甲环亚硝脲嘧啶亚硝脲雷莫司汀（毒 性较小）3535链托佐星（对骨 髓较少毒性）氯脲霉素（对 骨髓较少毒性 ）为了减少亚硝基脲类药物对骨髓、肺、肾的 毒性，又发现一些新化合物1、这些药物因为有较大的脂溶性，可以通过血脑屏 障
16、，故对于原发性或转移性脑肿瘤的治疗优于其他 类型药物2、主要副作用为迟发性和累积性骨髓抑制特点：3636第二节 抗代谢物干扰DNA合成的药物3737概述概述 抗代谢物抗代谢物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，一般是干干扰扰DNADNA的合成的合成，导致细胞死亡。，导致细胞死亡。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用
