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1、治疗充血性心力衰竭药 Drugs used in Congestive Heart Failure第26章充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure, CHF)慢性心功能不全 (chronic cardiac insufficiency)一、概念又称“超负荷心肌病”二、临床表现组织血液灌注不足体循环和（或）肺循环淤血多种心脏病的终末阶段， 5年存活率仅50%心输出量心肌病变 心脏前、后负荷交感神经系统激活心率输出量 收缩力外周阻力后负荷肾素-血管紧张素-醛固 酮系统激活水钠潴留、血容量前负荷心肌1-受体下调心肌收缩力 心率、耗氧量心脏肥大、变形静脉淤血肺循环淤血（左心功能
2、不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药 ）（利尿药、ACEI) （正性肌力药物 ）(ACEI)心肌炎、扩张性心肌病、广泛前壁心梗 高血压、瓣膜病、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎心室负荷过重、心室舒张充盈受限概述（二）药物作用环节及分类1.正性肌力药物 1）强心苷类 cardiac glycosides: 地高辛(digoxin)2）磷酸二酯酶III抑制剂：米力农（milrinone）3）拟交感神经药：多巴酚丁胺(dobutamine)2.减负荷药物1）扩张血管药(vasodilators):钙拮抗剂（长效）, ACEI2） -肾上腺素受体阻断药（ -blokers）3）利尿药及醛固
3、酮拮抗药（diuretics）3. 逆转心肌重构药血管紧张素系统抑制剂：ACEI; AT1拮抗药一、正性肌力药物（一）强心苷（甙） cardiac glycoside【来源】玄参科、夹竹桃科植物，故又称洋地黄类(digitalis) 药物。临床常用的有 ：地高辛(digoxin,中效类) 洋地黄毒苷(digitoxin，慢效类) 毛花苷丙(cedilanide，速效类)西地兰，强、短，iv用于急性心衰cardiac glycoside【药理作用】1、对心脏的作用（1）正性肌力（ 加强心肌收缩力），特点：1) 加快心肌收缩速度, 缩短收缩期: 相对延长舒张期,回流量; (心电图：Q-T间期缩短,
4、 APD缩短) 2) 降低已扩大心脏的耗氧量：心排血量心室内残余血量心室容积室壁张力 耗氧量; 心率耗氧量 总耗氧量；(心电图：S-T段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置)【正性肌力作用机制】抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶cardiac glycoside强心苷与Na+-K+-ATPase结合，抑制酶活性，Na+-K+交换受阻，细胞内Na+，膜内外Na+浓度梯度， Na+- -Ca+交换受阻，交换受阻，CaCa+外流外流，细胞内Ca+，心肌收缩加强。细胞外细胞外细胞内细胞内Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseNa-K-ATPaseNa-K-ATPaseGGK+Na +Ca+Na+
5、NaNa+强心苷正性肌力作用机制CaCa+ （2）负性频率 (减慢心率) 治疗量对CHF心脏： 心肌收缩力心输出量窦弓压力感受器反射性 兴奋迷走神经 窦房结自律性 心率 ； （心电图：P-P间期延长，-窦性频率减慢）中毒量 兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常 cardiac glycoside（3）负性传导：（治疗量）房室结:传导减慢 迷走神经兴奋性Ca2+内流传导（心电图：P-R 间期延长，-房室传导减慢）浦肯野纤维:传导减慢 直接作用中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维传导室性心动过速(心房肌：传导加快 迷走神经兴奋性促K+外流心房肌静息电位
6、加大零相除极速度心房传导速度)cardiac glycoside2、对神经系统的作用1）交感-副交感神经系统：治疗量: 负性频率作用兴奋迷走神经中枢及外周心率 ；中毒量：兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常2）中毒量：兴奋延脑催吐化学感受区呕吐;3）严重中毒：兴奋中枢神经行为或精神失常,谵妄,惊厥。3、利尿作用正性肌力作用肾血流量-肾小球滤过功能直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+重吸收。cardiac glycoside【临床应用】一、慢性心功能不全（CHF）1. 伴有心房纤颤或心室率快的,疗效最好2. 心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好 3. 心肌病变:（心肌炎
7、，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致）疗效较差4. 伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液）效差，甚至无效。cardiac glycoside二、某些心律失常：（快速型室上性）1、心房纤颤 兴奋迷走神经负性频率房室传导心室率先用其抑制房室传导，再用转复心律药（奎）2、心房扑动 （最常用）心房传导加快有效不应期(ERP)使扑动变为颤动（隐匿性传导）心室率；3、阵发性室上性心动过速：（现已少用)增强迷走神经功能，降低心房兴奋性，减慢传导，终止发作cardiac glycoside【不良反应】（治疗安全范围小） 1胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，
8、（常为中毒先兆），-兴奋延髓催吐化学感受区所致。剧烈呕吐可致失钾；- 注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。2神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一。3心毒性反应：（最严重的毒性反应）cardiac glycoside1)快速型心律失常：室性早搏、二联律、房室结性、室性心动过速，甚至室颤。停药指征之一。发生机制： Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾静息膜电位负 值变小接近阈电位，易被激动自律性；Ca2+ 内流引起迟后去极异位节律点自律性。2)房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制细胞失钾 静息膜电位负
9、值变小零相斜率 传导速度3)窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。心率 3ng/ml, Digitoxin45ng/ml停药3. 剂量个体化，并注意药物相互作用奎尼丁：增加Digoxin生物利用度,减少其肾脏清除,合用时减 少Digoxin用量30-50%。排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；钙拮抗剂：维拉帕米抑制Digoxin经肾小管分泌 减量；拟肾上腺素药：提高心肌自律性对强心苷敏感性毒性;cardiac glycoside【给药方法】1. 全效量法(1) 速给法:2周内未用过者, 24h内达全效量(2) 缓给法:病情不急者, 3 4日内达全效量2. 每日维持量法 2周内用过者,或
10、病情不急者,每日给维持量,可经45半衰期达稳态血药浓度。 cardiac glycoside磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase inhibitor)氨力农Amilirnoe, 米力农 milrinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶活性cAMP降解，兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳（2）不良反应重(血小板,肝损,心律失常) （3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药（二）非强心苷类正性肌力药物非强心苷类正性肌力药物拟交感神经药 (Sympathominetics)多巴酚丁胺(dobutamine)，异波帕胺（ibopamine）机制：心脏 1-
11、受体-正性肌力作用心输出量血管2-受体-血管扩张外周阻力-后负荷特点：1.口服吸收差，作用维持短，易致快速耐受性2. 长期应用可下调-受体, 易致心悸，心律失常3. 用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法血管紧张素 I 转化酶抑制剂(ACEI)卡托普利(captopril)【治疗CHF的作用机制】1. 抑制血管紧张素生成扩张血管后负荷抑制醛固酮生成水钠潴留 -前负荷 2. 抑制心肌及血管的肥厚、增生逆转心血管重构3. 增加缓激肽的水平【治疗CHF特点】1. 减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好2. 缓解症状慢3. 不良反应较多（高钾血症，低血压，干咳，肾功能不全）血管紧张素 受体拮抗药(ARBs)
12、氯沙坦(losartan)【治疗CHF的作用机制】拮抗AT1受体【治疗CHF特点】1. 降低左心室充盈压，对神经激素无明显不良影响2. 病人容易接受3. 不能耐受ACEI的替代治疗措施。-肾上腺素受体阻断药 卡维地洛carvedilol, 美托洛尔 metoprolol【治疗CHF机制】1. 上调-R数量,恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性 2. 拮抗交感神经活性增高所致缩血管及加快心率作用3. 抑制脂质过氧化，抗炎，保护缺血心肌【治疗CHF特点】 1. 具负性肌力作用, 故须从小量开始, 并与强心苷合用2. 主要用于中度扩张性心衰患者3. 禁用于心功能IV级,心率 II度房室传导阻滞, 伴有哮喘及严重糖尿病的心衰患者扩血管药（减后负荷药） （见第21章抗高血压药） 机制：1.舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量前负荷-左室舒张末压缓解肺淤血症状；2. 舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力后负荷-心输出量增加动脉供血； 特点：1. 易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳；2. 不良反应亦多：反射性心率加快, 体位性低血压, 水钠潴留等3. 主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人利尿药（减前负荷药） （见第25章利尿药）主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于左心室舒张期 充盈压升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的 病例。
