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1、新药临床试验方案设 计 与总结报告撰写四川大学华西医院国家药品临床研究基地梁德荣教授提要临床试验方案的重要性与主要 内容临床试验方案设计的基本原则各期临床试验方案设计要点临床试验总结报告撰写临床试验中存在的主要问题一、临床试验方案（Protocol）的重 要性 与主要内容1、重要性是临床试验的主要文件是实施GCP的重要环节是伦理审核的重点内容是进行研究、监查、稽查的重要依据是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证2、基本要求方案应由研究者（Investigator）与申 办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论 制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者 及申办者签章并注明日期。临床试验方
2、案必须报伦理委员会审批后 方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规 定程序对试验方案作修正。3、主要内容(GCP第四章 第十七条）（一）试验题目；（二）试验目的，试验背景，临床前 研究中有临床意义的发现和与该试验有关的 临床试验结果、已知对人体的可能危险与受 益，及试验药物存在人种差异的可能；（三）申办者的名称和地址，进行试 验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法 及设盲的水平；（五）受试者的入选标准，排除标准和剔 除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方 法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预 期目的所需的病例数；（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途
3、径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用 药的规定，以及对包装和标签的说明；（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测 定的次数和药代动力学分析等；（九）试验用药品的登记与使用记录、递送 、分发方式及储藏条件；（十）临床观察、随访和保证受试者依从性 的措施；（十一）中止临床试验的标准，结束临床试 验的规定；（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方 法、观察时间、记录与分析；（十三）受试者的编码、随机数字表及 病例报告表的保存手续；（十四）不良事件的记录要求和严重不 良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、 时间和转归；（十五）试验用药品编码的建立和保存 ，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；（十六）统计
4、分析计划，统计分析数据集的定义和选择；（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；（十八）临床试验的质量控制与质量保证；（十九）试验相关的伦理学；（二十）临临床试验预试验预 期的进进度和完成日期；（二十一）试验结试验结 束后的随访访和医疗疗措施；（二十二）各方承担的职责职责 及其他有关规规定；（二十三）参考文献。二、临床试验方案设计的基本原 则1、对照试验（comparative study)1) 必要性：为尽可能避免或减少由于各种因素干扰而造成的误差，排除非药物因素对新药临床评价的影响，新药临床试验必须设置对照组。2）常用对照试验类型 平行对照试验 最常用，是目前应用的随机对照试验设计中最好者。
5、N:受试对象D Ne:合格的受试对象E- R:随机分配D S:分层 N Ne Rs Rs: 分层随机分配D E: 暴露组（或试验组）E- E: 非暴露组（或对照组 ）D -:观察时间D:阳性结局D:阴性结局 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡；结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需耗费较大的人力、物力和时间。 交叉对照试验两组受试者在两个不同阶段交替成为对照组或试验组，接受对照措施或试验性措施。它是随机对照试验的一种特殊形式。观察期 D 观察期 DER1- - - - ER2-D DN Ne R观察期 D 观察期 DER2- - - - ER1-D D注：
6、 - - - 示残效清除期 优点：随机分配，设立对照，论证强度较好；自身对照，可减少个体差异的影响；所需样本量较少。 缺点：观察期长，为清除治疗残余效应（carry-over effects）影响，需设残效清除期；进行结论推导时，仍需充分考 虑残余效应的作用；残效清除期无任何治疗，对某些病例病情不利；难以保证每一观察病例都能完成两个阶段的治疗， 且同一病例不可能在两个阶段保持完全相同的病情；使用受限。常以某些病情较稳定的慢性疾病为宜（ 用药后病情控制，停药后病情重现），对急性、重症病例为研究 对象者，不宜采用。3）对照药选择：阳性对照 所选对照药物应符合以下要求：应选公认、有效、已获准上市的药
7、物；首选同类药物，相同剂型、相同给药途径者；若选国外产品，应为已获准我国审批进口者（合法性、科学性）。安慰剂对照 常用于轻症或功能性疾病患者；不用于急、重或器质性疾 患者。历史性对照 不主张采用不同历史条件下，医疗条件、诊治水 平、病人情况等均无可比性。2.随机化( Randomization )与盲法试验(Blind Trial)1 1）随机化）随机化u 目的 随机纳入，减少偏因干扰，排除分配误差 ，保证可比性。u 方法 根据不同试验的要求，可采用随机数字表、计算机随机、配对随机、分层随机、区组 随机化学药品和生物制品临床试验生物统计学指导原 则（试行）规定，当样本大小、分层因素及分段长度决
8、 定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产 生随机数字表。2）盲法试验目的 排除来自研究者与受试者主观偏倚（Bias）的影响。方法 可根据实际情况决定设盲的程度，根据设盲程度分为双盲、单盲和非盲（open-label）法试验。如条件许可，应采用双盲试验。单盲法试验 (Single Blind Trial Technique)? 一般为受试者设盲，研究者不设盲，不能排除研究者主观偏因的影响。? 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。 双盲法试验 (Double Blind Trial Technique)?受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员、
9、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所属组别。?双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据处理直至统计分析，均须保持盲态。双盲法试验 (Double Blind Trial Technique)?要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。?应规定盲底保存、破盲条件、时间和程序；并应明确系采用两次揭盲法或仅有一次揭盲。?发生紧急情况，必须了解该病例的试验用药以便抢救处治时，可按规定程序紧急揭盲，同时该编码病例亦中止试验。双盲、双模拟法试验 (Double-Blind, Double-Dummy Trial Techniq
10、ue)?用于试验药与对照药形、色、香、味及用法等不同,但又无法改变其一时。?双盲、双模拟法图示A 药 B 药 1 2 3 4A药组： + B药组： + 1 4 2 33、4 药分别为1、2 药的模拟剂（安慰剂）双盲、双模拟法试验 (Double-Blind, Double-Dummy Trial Technique)?安慰剂药检（证明与受试药或对照药形、色、香、味一致，但无药效成分）?双盲编码的分层分段随机化? 编码计划的补充?剂型改变（试验药剂型应与获准上市后药物相同，亦不允许改变对照药剂型，否则需先进行对照药及其改变后剂型的生物等效性试验）?被盲者的好奇心理3. 多中心临床试验（Multi
11、center Clinical Trial）多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。由一位主要研究者总负责，并作为各中心间的协调研究者。目的 保证样本量的均衡性保证试验数据与结论的科学性、客观性、可靠性优点 收集病例快、病例多，试验周期缩短；减少偏性（Bias），所获结论可信度大；通过多中心合作，可提高试验设计与研究水平。多中心试验的研究计划制定、管理及执行都较单中心复杂，要求各分中心充分合作；试验开始进行前、进行中及总结阶段均需交换信息，召开会议；各中心样本量大小及中心间分配应符合统计分析的要求；保证不同中心以相同程序管理试验用药，包括分发、储存和回收；建立
12、标准化评价方法，各中心所采用实验室和临床评价均应有统一的质量控制（quality control），对分中心研究者应事先充分培训；数据的资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、检查与查询程序；保证各中心研究者遵从试验方案。v 应注意的几个问题4、病例数估计原则 根据研究目的，符合相关的统计学要求；符合药品注册管理办法（试行）的规定；保证有效性与安全性评价并重；符合不同专业新药类型等因素的要求。（特殊情况需经SFDA审批）4. 病例数估计根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。P1（1- P1）+ P2（1- P2）N = F （）（ P2- P1）2 N = 估算的应试验病例数P1 = 标
13、准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90%P2 = 试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95% = 一类误差（Type I Error）常定为0.05 = 二类误差（Type II Error）常定为0.10，1- =0.90F（）=10.5,可查表得到。5. 有效性评价 具重要意义的专业特异性指标的变化在有效性评 价中具重要作用。有效性评价分级评定标准因不同专业、不同药物及不 同目标适应症而异。我国抗菌新药有效性评价采用4级评定标准：痊愈（Cure）：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。显效（Markedly Improvement）：以上四项中有一项未 恢复正常。进步（
14、 Improvement）：以上四项中有两项未恢复正常 。无效（Failure）：治疗3天后病情无改善或恶化。有效 = 痊愈 + 显效，据此计算有效率。6. 安全性评价凡临床试验中出现的与治疗目的无关的各种反应，包括异常症状、体征、实验室或特殊检查异常，均应准确记录及随访。应尽可能确定上述异常与所试药物的关系。不良事件与所疑药物的因果关系判断依据如下： 不良事件是否符合可疑药物常见不良反应类型； 可疑药物与不良事件的出现是否有合理的时间关系； 停药后不良事件是否有所缓解或消失； 重复用药时不良事件是否重现（应尽量不重复用药）； 不良事件是否与原发病、并发症、合并用药及食物、环境等有关。6. 安全性评价不良事件与试验药物的相关性评定：5级评定7级评定肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能无关很可能无关肯定无关可能无关肯定无关无法评定7. 不良事件报告制度方案中应明文规定严重不良事件必须在24小时内报告申办单位（监查员和/或申办者代表）及组长单位负责人（PI），并立即报告伦理委员会、药监部门及卫生行政主管部门。严重不良事件包括：死亡、威胁生命、残废或丧失部分生活能力、需住院治疗或延长住院时间、导致先天性畸形。三、各期临床试验方案设计要点1、新药临床试验的分期药物临床研究包括临床试验和生物等效性
