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1、单击此处编辑母版标 题样式单击此处编辑母版副标题样式*1有机溶剂残留量研究规划性增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明n前言n有机溶剂的分类n药物中有机溶剂的引入n确定何种溶剂需进行残留量研究的原则n质量标准的制订和修订n检测方法的建立及方法学验证常见问题分 析n需要关注的问题增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明前 言n定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或 辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程 中使用或
2、产生的，但在工艺过程中未能完 全去除的有机溶剂。n研究的性质：杂质研究的范畴增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明前 言n研究的发展：n随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展： 各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、 具体。n随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而 发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低 。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明前 言n国内外主要相关指导原则和文件nICH Q3c 杂
3、质：残留溶剂的指导原则nFD：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual SolventsnEMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substancesn化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（ 起草中）增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明前 言n国内研究现状：越来越重视，但仍存在很 多不规范之处n原因 ：时间短、
4、经验少、对总是本质认识 不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对 已有指导原则内涵领会不深刻n本讲目标：通过分析和总结，明确一些问 题，使研究更科学、更规范。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类n分类依据：n允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）n定义：n是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的 日平均最大剂量，单位为mg/天增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操
5、作说明有机溶剂的分类类别毒性PDE第一类溶剂人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物0.1以下(1,1,1)三 氯乙烷除外第二类溶剂有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或 其他严重的可逆毒性0.5-50第三类溶剂对人体低毒以上第四类溶剂没有足够毒性资料增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明n计算公式：n NOEL体重调整nPDE=n F1F2F2F4F5n LOEL体重调nPDE=n F1F2F2F4F5有机溶剂分类增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思
6、考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类nNOEL：no-observed effect level 不能观察到反应的 量nLOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的 最低量n体重调整：通常指成人体重nF1：种属之间的换算系数nF2：考虑到个体间的变异而引入的系数nF3：短期的急性毒性相关的系数nF4：与产生严重毒性相关的系数nF5：在没有建立NOEL时采用的换算系数增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类nN-甲基吡咯烷
7、酮（NMP）n动物试验：n怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩n结果：n母体：未观察到的毒性n仔鼠：n体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义， 断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类n150ppm=(150106L99.13g/mol24.45l/mol) 1L =0.68mg/Ln暴露量=0.608gm/L每日实际暴露量每日总时间 =0.608mg/L624=0.152mg
8、/LnLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（ 0.152mg/L290L/天）0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）nPDE=（LOEL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=5.3mg/天）增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类n四氢呋喃n动物试验：n取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、 1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。n结果：n雄性大鼠组
9、：肾脏肿瘤或肾癌有所增加n雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加n雌性大鼠组：未发现致癌性n雌性小鼠组：未发现致癌性增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明有机溶剂的分类n200ppm=(200106L72.10g/mol24.45l/mol) 1L =0.59mg/Ln暴露量=0.59gm/L每日实际暴露量每日总时间 =(0.59mg/L65)247=0.105mg/LnLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（ 0.105mg/L290L/天）0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）nPDE=（LO
10、EL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=7.2mg/天）增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明药物中有机溶剂的引入根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入有机溶剂毒性确定何种有机溶剂需要进行研究研究方法的建立及方法学验证研究结果的分析及质量标准的建立增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明药物有机溶剂的引入n两个已知：n通过分析已知的有机
11、溶剂引入途径，针对研究 对象中可能存在的残留溶剂进行研究n主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、 三类溶剂增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明药物中有机溶剂的引入n研究对象：原料药/辅料、制剂n原料药/辅料：合成过程中引入n包括：n作为合成原料或反应溶剂引入n作为反应副产物引入n由其他合成原料或其他溶剂带入n制剂n各种成份（原料药、辅料）带入n制剂制备过程中引入增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明药
12、物中有机溶剂的引入n研究集中在：原料药的第一种情况n影响因素：n有机溶剂在合成过程中使用的步骤n后续溶剂的影响n中间体的影响n 。 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是 评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重 要因素之一。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明药物中有机溶剂的引入n第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。当合成路线涉 及此类溶剂时合成化学发展水平判断使用 是否合理合理不合理严格控制残留量替代研究临床研究前临床研究期间产品上市后增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT
13、培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明确定何种溶剂需进行研究的原则n意义和目的n保障临床用药安全，控制产品质量n与其他方面研究工作密不可分n进一步验证工艺控制的合理性n为确定合理可行的质量标准提供数据支持n思考的出发点n有机溶剂的毒性n产品的合成工艺增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明确定何种溶剂需进行研究的原则nEMEAn第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、 溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入 时，残留量需符合ICH相关规定。n残留
14、量控制方法：随引入情况不同而不同n直接控制终端产品n控制中间体n控制引入第一类溶剂的物质增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明确定何种溶剂需进行研究的原则nEMEAn第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对 中间体进行控制，结果需符合ICH相关规定n当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检 测结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之 一时，可不对终产品进行控制。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明确定
15、何种溶剂需进行研究的原则n研究原则：n考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留 的可能性，建议：n第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测n第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测n第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶 剂进行研究。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明确定何种溶剂需进行研究的原则n研究原则：n第四类溶剂n若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用n注意中间体的处理，尽量除尽n根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测 方法进行检测和控制n注意检测图谱中未知峰的情况，
16、尽量进行归属，若 无法归属，可以控制挥发性杂质总量。增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明质量标准的制订和修订n残留量表示方法：浓度限度n计算公式：n浓度限度（%）PDE/(1000剂量) 100%n其中：PDE：mg/天n剂量：一般为10g/天增长型发展策略与集团公司手机上网意见PPT培训课件关于大数据时代的大数据产品解析思考PPT培训课件婴儿喂养母乳缺点课件理疗仪器操作说明质量标准的制订和修订nPDE、浓度限度的比较nPDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略 多种溶剂的综合影响。n浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大 的每是给药量计算，给出了一个比较大的 安全系数。n目前情
