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1、妊娠期血栓栓塞 疾病北京协和医院产科 边旭明前言v定义血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（ pulmonary embolism，PE）。PE与DVT是同一疾病的不同发展阶段。前言v血栓栓塞性疾病在发达国家是孕产妇死亡的首要原因。 v孕期是发生深静脉血栓和肺栓塞等血栓栓塞性疾病风险较高的时期，风险是同龄非孕妇的5倍。v妊娠相关的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的发生率为1/3000-1/1000次妊娠。前言v未治疗的死亡率可达30 %，而经治疗患者的死亡率为3 % 。v515的患者在以后的妊娠中再次发生该病。v对妊娠期或产褥期发生DVT的妇
2、女进行了10年随访，仅24无症状，其他病人主诉腿肿胀、静脉曲张、皮肤变色，甚至腿部溃疡。 v病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断v处理病理生理v血栓的形成v妊娠期的生理改变妊娠期高凝状态妊娠期静脉回流障碍孕酮的作用v遗传缺陷v其他高危因素血栓的形成血栓形成的Virchow三大要素：血流改变血管损伤血液成分改变血流改变血流改变 血流淤滞与涡流血流淤滞与涡流血管损伤血管损伤血小板因素：血小板因素：血小板增多、血小板活化血小板增多、血小板活化凝血因素：凝血因素：纤溶因素：纤溶因素： 纤溶活性降低纤溶活性降低胶原、微纤维暴露胶原、微纤维暴露 血小板活化血小板活化 凝血因子释放凝
3、血因子释放血血 栓栓 形形 成成血栓形成机制血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱抗凝功能减弱促凝功能增强促凝功能增强凝血因子活性增高凝血因子活性增高 抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷血液成分改变血液成分改变血栓形成示意图血管内膜粗糙，血小板粘集，使局部血流形成漩涡 血栓形成示意图血小板继续粘集形成小梁，小梁周围有白细胞粘附血栓形成示意图小梁间形成纤维素网，网眼中充满红细胞 血栓形成示意图血管腔阻塞，血栓形成妊娠期生理改变v妊娠期高凝状态妊娠期血液凝集因子增加、纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。在妊娠期间，
4、凝血酶原时间缩短，抗凝血酶III水平下降，凝血酶生成增加，对内源性抗凝物（C蛋白）的抵抗增加，辅助因子(S蛋白)浓度降低，以上均导致了高凝状态。 妊娠期生理改变v妊娠期静脉回流障碍由于增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，可导致血栓形成。 左下肢静脉回流至下腔静脉的途径迂回而延长，因此，左下肢血栓形成较右侧多见。 妊娠期生理改变v孕酮的作用孕酮可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下肢静脉发生淤血，增加深静脉血栓形成的可能性。 遗传缺陷女性具有血栓性疾病的遗传缺陷，更易发生高凝状况，可反复发生静脉血栓栓塞。这些缺陷包括抗凝血酶III、C和S蛋白缺陷、前凝血
5、酶基因变异、甲基化四氢叶酸还原酶(MTHFR)变异等，狼疮抗凝物（LA)或心磷脂抗体(ACL)的存在都与C蛋白的激活下降有关。血栓栓塞性疾病的个人史和家族史也可提示血栓症的 可能。 其他高危因素v与DVT和PE发生有关的产科高危因素卧床时间较长（先兆早产或先兆子痫）出血器械或手术助产多产产妇年龄大于35岁表 孕期及产褥期发生静脉血栓性疾病的高危因素遗传性血栓形成倾向因子V Leiden突变G20210A凝血素基因突变抗凝血酶III缺乏蛋白C缺乏蛋白S缺乏C677T MTHFR突变（高办胱氨酸血症）抗磷脂抗体，狼疮抗凝物既往VTE史心脏机械瓣剖宫产（仅在产后危险增加）先兆子痫（仅在产后危险增加）
6、 病理生理孕期DVT和PE的发生可能是遗传因素和后天高危因素共同作用的结果。研究提示，产前DVT发生和产后血栓的发生率相当，PE在产后发生的几率最高，尤其是剖宫产后。病理生理vD-二聚体纤维蛋白被纤维蛋白溶酶溶解后形成D-二聚体，在整个孕期D-二聚体增加，在分娩及产后的一段时间仍维持较高水平。胎盘早剥、早产、HELLP综合征患者D-二聚体也是升高的。D-二聚体阴性有很好的阴性预测值。v病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断v处理深静脉血栓的临床表现v孕期经常出现下肢浮肿和不适等症状，深静脉血栓的症状和体征不特异。v孕期静脉血栓多开始出现在腓肠肌静脉或髂静脉、 股静脉，易发
7、生在左下肢。vDVT的症状和体征决定于血管阻塞的程度、侧支循环的建立情况及炎症反应的轻重。深静脉血栓的临床表现v妊娠期的下肢深静脉血栓主要见于早产、习惯性流产长期卧床保胎或长期卧床治疗孕吐等的患者v双下肢肿胀程度不一，患侧明显肿胀(患、健侧相差可2 cm)，伴有腓肠肌压痛，Homan征阳性 深静脉血栓的诊断v小腿和大腿的水肿合并重度的肢体疼痛和后背痛是髂静脉血栓的表现。v若怀疑孕妇存在深静脉血栓，推荐行加压超声检查。v妊娠6个月后，应在患者左侧卧位时进行检查，减少假阳性可能。深静脉血栓的诊断v怀疑单独发生的髂静脉血栓形成时，可考虑静脉造影。单侧造影胎儿接触到的放射线剂量大约为0.314rad。
8、v孕妇使用MRI尚未报道有不利影响，但电磁辐射对胎儿的远期影响不详。vCT可诊断髂静脉血栓，但胎儿会接触到一定剂量的放射线。图 孕期怀疑深静脉血栓时的诊断怀疑深静脉血栓加压超声检查阳性 阴性抗凝 临床上可能性不大 临床上高度怀疑阳性 第3、7天重复超声 行静脉造影或CT阴性临床随诊v病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断v处理肺栓塞的临床表现vMoser等报道，近40 %有深静脉血栓形成的无症 状患者伴有肺栓塞。v血栓栓子亦可来自盆腔，见于盆腔手术(如剖宫产 术)后的患者。少数栓子来自于右心或其他部位。 肺栓塞的临床表现v小的栓塞某些无临床症状，尤其栓塞部位在肺血管的终末
9、端时。但在小的血栓的基础上，血凝块容易扩大，成为大的栓子。因此，可出现进行性的呼吸困难。 肺栓塞的临床表现v中等大小的动脉栓塞 可发生胸部不适、气短、胸痛、咳嗽、咯血、呼吸困难等呼吸系统症状或明显的焦虑不安。查体可有呼吸快、心率快、紫绀、胸膜摩擦音、肺部啰音等体征。持续气短、呼吸过快时要引起注意。 肺栓塞的临床表现v大的动脉栓塞可出现突然的呼吸困难、烦躁不安、出冷汗、晕厥、休克或急性右心衰竭症状，甚至突然死亡 。主要体征有心动过速甚至舒张期奔马律、肺动脉第二音亢进、主动脉瓣及肺动脉瓣第二音分裂、休克、紫绀、中心静脉压升高、颈静脉怒张 、肝大。 肺栓塞的诊断v肺栓塞的临床症状和体征通常由于妊娠的
10、生理性改变而有所混淆。v心电图、动脉血气可以支持肺栓塞的诊断。肺栓塞最具临床意义的表现是低氧血症。15的肺栓塞患者PaO2可能正常。需注意孕晚期卧位PaO2可以比直立位低15 mmHg。 肺栓塞的诊断v放射性核素肺显像或通气/灌注扫描（V/Q显像）是 孕期肺栓塞的主要筛查和评估措施。vV/Q显像高度可疑，应行抗凝治疗。vV/Q低度或中度可疑，需进一步行肺动脉造影或螺旋CT扫描。螺旋CT诊断肺栓塞的敏感性更高。肺栓塞的诊断v肺动脉血管造影为目前诊断PE最准确、可靠的方法。造影显示血管腔内有充盈缺损或肺动脉突然中断，局限性肺叶、肺段血管纹理减少或呈剪枝征象有助于诊断。此法为有创性，操作复杂，有4
11、%10 %发生放射并发症的可能性 肺栓塞的诊断vV/Q显像以及肺动脉造影同时进行，胎儿的放射线接触量小于0.5rad，单独V/Q显像放射线的大致接触量为0.1rad图 孕期怀疑肺栓塞时的诊断怀疑肺栓塞胸片、血气分析V/Q显像正常 高度可疑低或中度可能性排除肺栓塞 诊断肺栓塞临床上怀疑PE可能小 临床上中度或高度怀疑PE进行下肢超声检查， 肺动脉造影或螺旋CT检查严密随诊v病理生理v深静脉血栓的临床表现与诊断v肺栓塞的临床表现与诊断v处理处理v治疗原则v抗凝治疗肝素低分子肝素v其他治疗v产后静脉血栓栓塞v临产过程的处理处理原则v当孕妇出现了DVT或PE时，建议入院治疗。v孕妇的血氧饱和度应维持在
12、95以上。v若是血流动力学不稳定，需要ICU监护治疗。v对高度怀疑肺栓塞者，在确诊试验前即可抗凝治 疗。处理原则v一旦诊断，立即抗凝防止血栓延长恢复静脉通畅减少PE发生风险预防复发处理抗凝药物v肝素孕期首选的抗凝药物。不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺乳期的 婴儿安全。B类药物。不增加流产、早产及围产儿的死亡率。 主要的用药并发症是出血。处理抗凝药物v肝素孕期肝素结合蛋白、血浆容量及肾脏清除率增 加，因此肝素用量会增加。目前在孕期尚无规范治疗方案。抗凝的第一个目标是开始一个足量的药物浓度 以减少血栓栓塞复发几率。处理抗凝药物v肝素先给予5000U静脉推注，然后每24小时输入30000U。或根据
13、体重，80U/kg推注，然后18U/ （kgh）输输入。肝素治疗疗开始的48小时时内，每6小时监测时监测APTT、INR或肝素浓浓度，调调整剂剂量。处理抗凝药物v肝素APTT调调整至基础值础值 的1.52.5倍，INR至2.5 ，或肝素浓浓度为为0.20.4U/ml。治疗时间疗时间 取决于栓塞发发生的病因。抗凝治疗疗至少应应持续续至产产后6周。处理抗凝药物v低分子肝素肝素家族衍生物，不通过胎盘。蛋白结合率低，生物学活性优于整分子肝素。较长的半衰期，每日只给药一次。很少有出血的并发症。皮下给药，许多都不需监测。 处理抗凝药物v低分子肝素尚无最佳剂量方案，大多根据体重。依诺肝素1mg/kg，IH，
14、BID或1.5mg/kg，IH，QD达肝素120 IU/kg，IH，BID或200 IU/kg，IH，QD处理抗凝药物v华法令孕期不使用。早、中孕期可能导致胎儿发育异常。可以通过胎盘，造成胎儿出血。母乳中出现的量少，哺乳期可以使用。 表 抗凝治疗的剂量 肝素5000IU静脉推注，然后每24小时30000IU 或 肝素80U/kg体重，然后18U/（kgh） 或 依诺肝素1mg/kg皮下注射BID或1.5mg/kg皮下注射QD 或 达肝素120 IU/kg皮下注射BID或200 IU/kg皮下注射QD 产后静脉血栓栓塞v产后患者的处理和非孕妇的处理一致。v开始使用肝素的第一天即开始使用华法令。v
15、调整华法令用量，使INR维持在0.23.0。v在开始使用华法令后，继续用肝素/低分子肝素，直到INR在治疗范围。v连续使用华法令3个月。v华法令不是哺乳禁忌。临产过程的处理v有规律宫缩后，应停止使用肝素。v如肝素浓度小于0.4U/ml，发生出血的风险较小。vAPTT正常，分娩前46小时未用肝素，麻醉不是禁忌症。v硬膜外镇痛前1824小时停用低分子肝素。临产过程的处理v肝素浓度大于0.4U/ml，INR超过2.7倍，可以用硫酸鱼精蛋白。v1mg硫酸鱼精蛋白可即刻中和100U肝素。临产过程的处理v如果无活跃的子宫出血，产后46小时可以重新开始抗凝治疗。v肝素注射可予80U/kg的负荷量，同时口服华法令。v孕期尽量避免溶栓治疗。其他处理v大的肺栓塞需立即心肺复苏：吸氧：应予以高浓度氧吸入或气管插管给氧。 中心静脉压置管：测量中心静脉压。镇痛：吗啡。抗休克：多巴胺，维持收缩压90 mmHg。解痉：氨茶碱类药物。 其他处理v下腔静脉过滤器的使用可降低肺栓塞的危险。目前认为下腔静脉过滤器适于少数下肢血栓反复引起栓塞的病例，或有肝素抗凝禁忌的患者。在肾上水平置网，避免损伤妊娠子宫。小结v血栓栓塞性疾病是妊娠和产褥期导致患者死亡的重要原因。v及时诊断和治疗十分重要。v肝素是目前主要的治疗药物。v孕期尚无规范治疗方案，有待研
