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1、v肾脏与临床用药概 述肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。每位 临床医生在治疗过程中都会不可避免地面临两个与 肾脏相关的重要问题。一是考虑药物对肾脏有无损害，损害的程度如何？其次是合并有肾脏损害时该怎样选药，剂量如何？这是涉及面极广的问题。仅能从肾脏科常用药物着 手，简述肾脏与临床用药的几个基础理论和临床问 题。钻井液性能及其测试组织损伤 与修复实验 分析课件组织 行为学课件肾脏与临床用药药源性肾损害肾损害时临床用药肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害肾脏病变时药代学特点药源性肾损害的发病机理肾毒性药物1.2.3.4.药源性肾损害占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。内皮细胞和肾小
2、管上皮细胞； 药物性抗原抗体复合物、毒性物质逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物1.肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量随 增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。肾脏血流丰富细胞表面积大逆流倍增系统肾脏氧耗量大肾细胞衰老，超 微结构发生变化 ，线粒体功能低 下，酶系统功能 紊乱，潜伏性的 肾脏病变。清除 能力减低，肾毒 性药物的敏感性 增高ARF、CRF有效 滤过压下降和滤 过面积的减少， 药物从肾排泄障 碍，增加了血药 浓度。这不仅增 加药物的肾毒性 ，所用药物的各 种药理学作用都 会增加。2.肾脏病变时药代学特点肾综时药代学特点肾血
3、流不足， 肾缺血造成药物 的肾毒性增加。 药物与血浆蛋白 结合降低，游离 部分增加，从肾 脏的排泄增加。老年人肾储备力减退肾功能衰竭3.药源性肾损害的发病机理与用药剂量和疗程呈正 相关。直接损伤肾小管 上皮细胞。如影响细胞 膜通透性改变、离子转 运障碍、破坏胞浆线粒 体、抑制或促进酶活性 和蛋白质合成。例如： 庆大霉素。抗癌药引起高尿酸血 症，磺胺药结晶等梗 阻性肾脏病变。与药物剂量无关，包 括过敏反应（新青、 磺胺类引起急性间质 性肾炎）和抗原抗 体复合物（青霉胺致 肾脏的损害）的作用 。原有CRF、动脉硬化 和糖尿病血管病变， 低血压、贫血、脱水 、不合理伍用药物等 ATN发生率增高；4.
4、 肾毒性药物 v抗生素 vNSAID和止痛药 vACEI v造影剂 v抗肿瘤药 v含马兜铃酸类中药 v免疫抑制剂 v其他常见肾毒性药物：抗生素氨基糖甙类 是肾毒性最大的一类抗生素 肾毒性与用药时间剂量有关 一般于用药5-7天起病,7-10天时最强 尿低分子蛋白及溶酶体酶排出增加 非少尿急性肾功能衰竭最常见,伴肾性失钾和失镁及有 其引起的低钾和低镁血症 个别表现为少尿型ARF 往往有高龄,脱水,合用其他肾毒性药物,原有肝肾疾病 和缺钾等危险因素 少数病例可有类似范可尼综合征的表现 抗生素内酰胺类 本身无明显肾毒性,主要引起过敏性间质性肾炎及由其 所致的ARF 严重程度与药物剂量无关 临床表现轻重
5、不一,潜伏期2天至数周,起病突然表现为 血尿轻中度蛋白尿无菌性白细胞尿 部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身过敏症状: 发 热，皮疹，关节痛等 尿沉渣涂片染色可见大量嗜酸性粒细胞, 外周血嗜酸性粒细胞增多,血IgE升高，病理表现为急 性间质性肾炎. 抗生素磺胺类 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起尿路 梗阻所致 表现为血尿,结晶尿,腰痛,5%患者可出现ARF 此外磺胺类药物可引起溶血性贫血,临床表现为血红蛋白 尿,严重时可诱发ARF 还可引起过敏反应,往往导致急性间质性肾炎或肾病综合 征以及继发于两者的ARF NSAID和止痛药 NSAID和止痛药肾损害的发生与竞争性抑制前列腺素
6、(PG) 合成密切相关 大剂量NSAID和止痛药可以对肾小管产生直接毒性作用 止痛药肾损害多见于30-65岁女性,女:男约3-6:1 许多病人有长期服用止痛药或止痛药成瘾史且累积剂量 NSAID和止痛药肾乳头坏死最常见,约占90%.慢性肾乳头坏 死早期临床表现轻微.甚至无临床症状,随病情 进展出现夜尿增多和尿浓缩功能下降,失钠性 肾病,肾小管性酸中毒(RTA),半数以上患者有 无菌性脓尿. 蛋白尿常为轻至中度,罕有 2g/d, 偶有坏死肾乳头脱落, 可出现血尿,如 出现嵌顿则可有肾绞痛,常伴肾功能突然下降. 急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿,肾绞 痛及严重氮质血症. NSAID和止痛药 q
7、NSAID所致间质性肾炎的特点: 多见于老年患者 用药后数月发生 80%患者有大量蛋白尿达肾病综合征水平伴ARF 大多数有血尿 全身无明显过敏症状,很少有嗜酸性粒细胞增多和嗜酸 性粒细胞尿 肾组织学检查, 肾小球正常,间质炎症改变. NSAID引 起的单纯ARF并不常见,但在老年合并肝肾疾病或血容 量不足等情况下, ARF的发生率可明显升高. 表现为 用药几天后出现少尿与肾功能水平不符的血钾增高, 多无蛋白尿ACEI ACEI 肾损害的发生往往与临床医师未能严格掌握用 药指征及未及时发现潜在危险因素，包括肾动脉狭窄 或血栓形成，多囊肾，心衰，合用利尿剂等有关 临床表现为无症状性血肌酐升高（升高
8、幅度 100mol/L），内生肌酐清除率及肾小球滤过率（ GFR）降低，可有少尿或无尿。部分患者表现为急性 过敏性间质性肾炎 肾病综合征多见于应用卡托普利的患者，肾组织学检 查示膜性肾病，这可能与其侧链上的巯基有关 8 mg 造影剂 造影剂肾病的发生率高达70%， 原有肾脏病，老年，血容量不足以及大剂量造影剂在 短期内反复注射的患者，发生率更高 临床表现为一过性蛋白尿，尿酶升高，尿比重和尿渗 透压下降 ARF，其中80%为非少尿型。停药后肾功能大多能恢 复，合并以上因素的患者可呈不可逆慢性肾衰抗肿瘤药顺氯氨铂 是最为常见的治肿瘤的药物 可降低GFR，且呈剂量依赖性 肾衰常在用药3-5天后出现，
9、可有蛋白尿，糖尿，酶尿 ，少数患者有尿钠，磷酸盐排泄增多 低血镁亦是常见改变，尤其合并增加尿镁排出药物如庆 大霉素或其他化疗药物 抗肿瘤药丝裂霉素C 主治泌尿系统及消化系统肿瘤 单次静脉注射可诱发ATN 肾衰常出现于治疗后期，伴微血管性溶血性贫血 病理表现为血栓性微血管病变，伴肾小球和间质血管内纤 维丝沉积，肾小球硬化，坏死和间质纤维化。这些改变类 似溶血性尿毒症综合征，免疫吸附治疗效果较好 含马兜铃酸类中药 v 关木通，防己，马兜铃，天仙藤，青木香，寻骨 风等 v 马兜铃酸肾病包括三种类型：急性马兜铃酸肾 病；慢性马兜铃酸肾病；肾小管功能障碍型 马兜铃酸肾病 常见引起肾损害的药物 v 抗生素
10、 氨基糖甙类；新霉素，庆大霉素，妥布霉素 头孢菌素类： 头孢噻啶，头孢噻吩，头孢唑啉等 青霉素类： 氨苄西林，青霉素G等 四环素类： 过期四环素，去甲金霉素 磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲基异噁唑等 其他：利福平，万古霉素，二性霉素B等 v 非类固醇抗炎药（NSAID）和止痛药 NSAID：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，布洛芬，萘普生等 止痛药：非那西丁 氨基比林，对乙酰氨基酚，阿斯匹林， 保泰松，安乃近等常见引起肾损害的药物 v 免疫抑制剂 ：环磷酰胺，环孢素A，FK-506等 v 抗肿瘤药 ：丝裂霉素C，顺铂，甲氨喋呤，链佐星 v ACEI ：卡托普利，依那普利等 v 其他 ： 利尿剂：氨苯蝶啶，依
11、他尼酸（利尿酸）。呋噻米（速尿） 脱水剂：甘露醇 造影剂：任何含碘造影剂 免疫球蛋白 抗癫痫药：三甲双酮，琥珀酰胺，氨甲酰苯卓，酰胺咪嗪 其他：别嘌呤醇，西米替丁 含马兜铃酸类中药：防己，木通等 药物性肾损害的常见临床类型及其引发药物 临床综合征 主要药物急性肾小管坏死 氨基糖甙类, 头孢菌素类, NSAID和止痛剂, 过期四环素, 多肽类, 二性霉素B, 利福平, 海洛因, 甘氨苯喹, 顺铂, 甘露醇急性间质性肾炎 青霉素及头孢菌素类, 磺胺类, 多肽类,万古霉素,利福平,NSAID等肾前性急性肾衰 二性霉素B, ACEI, NSAID 肾后性急性肾衰(尿路梗阻) 磺胺类, 吡醇羟一酯, 抗
12、肿瘤化疗药 血栓性微血管病变和(或)系膜溶解 丝裂霉素C 慢性间质性肾炎 NSAID,青霉素类,头孢菌素类,马兜铃酸等慢性肾衰 二性霉素B, 顺氯氨铂, 环孢素等药各种药物（特别是抗菌素）对肾脏某些部位有特殊的亲合力因此肾病变的组织学变化不同临床与病理类型及其相关药物1表现梗阻性肾病 者甚少23肾小球和肾血管 受累较少肾小管一间质受 累最为常见急性肾小管坏死欧州透析移植协会报道398例急性肾衰（ARF）由各种药 物引起的ATN为222例占55.8%药物引起的ATN1二性霉素B、羧 苄青霉素、大 剂量青霉素23头孢类抗菌素第 一代氨基甙类抗菌素 （庆大卡那、 丁胺卡那、妥 布、新、链霉 素等）病
13、理变化主要表现为近曲肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂 及间质水肿。重症病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小 球。急性过敏性间质性肾炎约占病因不明ARF的8-13%，又据欧州透析移植 协会报道398例ARF中由各种药物引起的AIN为 176例，占44.2%。v AIN常由于青霉素族（如半合成青霉素、新型青霉素、 、青霉素G、氨苄青霉素等）及头孢菌素类的过敏 反应所致。 v 病理变化：肾间质呈变态反应性炎症改变，表现为肾间质 高度水肿、有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞浸润 v IgG、C3在肾小管基底膜沉积，同时见肾小管上皮细胞变 性及坏死。急性过敏性间质性肾炎v 抗生素类： v 新型青霉素（、） 氨苄青霉素 v 青霉素G 羟哌嗪青霉素 v 羟苄青霉素 氧哌嗪青霉素 v 先锋霉素、 头孢拉定 v 磺胺类药物 利福平引起肾小管一间质损害的药物8 v 乙胺丁醇 卡那霉素 v 庆大霉素 托布拉霉素 v 粘菌素
