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1、第二章 新药设计与开发 (教材357页第二十章)1创创制新药药4个要素 靶标标确立 活性评评价体系 先导导化合物发现发现 先导导化合物优优化* 早期寻寻找新药药的方法多是基于经验经验 和尝尝 试试，通过过大量化合物的筛选筛选 与偶然发现发现 。* 随着生命科学的相关学科在上世纪纪后半期 的迅速发发展，定量构效关系、合理药药物 设计设计 、计计算机辅辅助药药物设计设计 、组组合化学 、高通量筛选筛选 等新技术术、新方法不断涌 现现，新药设计药设计 学也应应运而生。 3药 物 靶 标 据估计计人类类基因组计组计 划为为我们们提供了大量潜在的蛋白质药质药 物靶标标，其中至少有1万个可以作为寻为寻 找
2、新药药的靶标标。4药物设计方法 以受体为为靶点，可分别设计别设计 受体的激动动 剂剂和拮抗剂剂 以酶为为靶点，设计设计 酶抑制剂剂 以离子通道为为靶点，则则可分别设计钠别设计钠 、 钾钾和钙钙离子通道的激活剂剂（开放剂剂）或 阻断剂剂（拮抗剂剂）。 5药物设计的两个阶段 先导导化合物的发现发现 （lead discovery） 先导导化合物的优优化（lead optimization） 先导导化合物（lead compound）简简称先导导物，又称原型物，是通过过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质质。6 由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药
3、代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 7第一节 先导化合物发现的方法和途径8一、从天然药药物的活性成分中获获得 (From Active Component of Natural Resources) （1）植物来源 青蒿素：来自于中药药黄花蒿，以此为为先导导 物，发现发现 蒿甲醚醚、青蒿琥酯酯等；紫杉醇：来自于红红豆杉树树皮，以此为为先导导 物，发现发现 多西他赛赛等。9青蒿素、双氢氢青蒿素及其醚醚化物1011（2）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的Lea
4、d Compound。后开发了人工合 成的阿托伐他汀（No. 1）12（3）动物来源九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯） ：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了 ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响 重大的抗高血压药物。1314血管紧张素原血管紧张素 （十肽，无生物活性)肾素血管紧张素 （8肽，强生物活性)ACE血管收缩， 血压升高影响醛固酮系统ACEI（4）海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类为肽类 毒素，具 有强心作用，以此为为先导导物，得到一些重 组组蛋白。15二、通过过分子生物学途径获获得 （From Molecular Biology Research) 生物化
5、学、分子生物学和药药理学的发发展， 为寻为寻 找具有生物活性的先导导化合物开辟了 广阔阔的领领域，为药为药 物分子设计设计 提供了新的 靶点和先导导物。如酶、受体、离子通道的 发现为发现为 新药药的设计设计 提供了基础础。 又称：基于结结构的药药物设计设计16 组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现 了替丁类抗溃疡药物。17三、通过过随机机遇发现发现 (From Accidentally discover )1、 1929年青霉素的发现1819 内酰胺类抗生素三、通过过随机机遇发现发现 (From Accidentally discover )异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，发现 -
6、受体阻断剂-普萘洛尔，20四、从药物代谢产物中发现( From Metabolites ) 药药物在体内经过经过 生物转转化后，有些药药物代谢产谢产 物降低或失去了活性，称为为代谢谢失活；有些药药物的代谢产谢产 物正好相反，可能使活性升高，称为为代谢谢活化。代谢谢活化得到的药药物代谢产谢产 物，可直接作为药为药 物使用，也可作为为先导导化合物，进进行进进一步的结结构修饰饰和优优化。21 例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发 了大量的磺胺类药物。22基于体内代基于体内代 谢的发现谢的发现五、从临临床药药物的副作用或者老药药新用中发发 现现(From Side-Effect or New Pur
7、pose of Medicine) 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨抑 制单胺氧化酶抗抑郁先导物结构优化 异烟肼类抗抑郁药2425由药物的副作用发现由药物的副作用发现 又如：（1）异丙嗪嗪是抗过过敏药药，但有严严重的镇镇静和 安定作用，SAR研究，发现发现 了抗精神病药药物氯氯丙嗪嗪。（2）西地那非-一种磷酸二酯酯酶抑制剂类药剂类药 物。最初作为为心血管疾病药药物投入临临床，后来发现发现 它的副作用大于治疗疗作用，于是决定终终止临临床试验试验、收回药药品。结结果，不少试试用者拒绝绝交回，26六、从药物合成的中间体中发现 (From Synthetic Intermediates) 一些药药
8、物合成的中间间体，由于与目的化 合物结结构上有相似性，经过筛选经过筛选 也可发发 现现先导导化合物。 阿糖胞苷 环环胞苷(中间间体) 27 安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体 ，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用， 且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故 作用时间长，治疗各种白血病。28七、通过计过计 算机辅辅助药药物筛选寻筛选寻 找 （By Virtual Screening）利用计计算机对对虚拟拟化合物库进库进 行筛选筛选 有可能发现发现 先导导化合物。包括：（1）类药筛选类药筛选类药类药 五规则规则 （Role of five， Lipinski规则规则 ）是指 如果一个化合物违违背了下列
9、规则规则 中的任意两条就 很难难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数 ClogP值值小于5，氢键氢键 的给给体不超过过5个，氢键氢键 的 接受体不超过过10个。29（2）ADMET(吸收-分布-代谢谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选筛选（4）结结构新颖颖性筛选筛选（5）与受体对对接的研究30八、通过组过组 合化学获获得 （By Combinatorial Chemistry） 组组合化学是利用一些基本的小分子单单元如氨 基酸、单单核苷酸、单单糖及各种各样样的有机小 分子化合物通过过化学或生物合成的方法，系 统统地反复以共价键键装配成不同的组组合，构建 具有结结构多样样性的化合物库库。 组组合
10、化学能高效、大批量合成化合物，配合高 通量筛选筛选 ，大大地加速了先导导化合物发现发现 的 速度。31九、其他新发发展的方法(New Methods for drug discover ) 1、反义义寡核苷酸 2、综综合技术术平台 32对对先导导化合物进进行合理的结结构修饰饰，这这种过过程和方法称为为先导导化合物的优优化（Lead Optimization）。33第二节 先导化合物的优化 （Lead Optimization） 先导导化合物的优优化可分为为：（1）传统传统 的化学方法（2）现现代的方法: 包括CADD和3D-QSAR34先导化合物优化的一般方法35一、烷基链或环的结构改造 二、
11、生物电子等排原理三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药七、定量构效关系研究一、烷烷基链链或环环的结结构改造1、成环环或开环环镇镇痛药吗药吗 啡哌哌替啶啶36372、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键）抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪 ）38二、生物电子等排（Bioisosteris） 电电子等排体(Isostere) ：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团相为电子等排体。 凡具有相似的物理和化学性质质，又能产产生相似或 相反生物活性的基团团或分子都称为为“生物电电子等 排体”。 生物电电子等排可分为经为经 典
12、电电子等排和非经经典电电子 等排。39表2-1 经经典的电电子等排体一价 二价 三价 四价 环环内等排体F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH-Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S-Br -Se- -As= =P+= -O-I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+=40 非经经典的电电子等排体范围较围较 广，包括（1）能产产生相似或相拮抗生理作用的生物电电 子等排体；（2）疏水性、电电性和空间间效应应等重要参数 类类似的电电子等排体。414243可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理 活性。 444546（2）
13、用生物电电子等排体替代时时，可能产产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应应中最终终要除去的话话，则则可能产产生拮抗作用。这这是因为为 C-F键键相当稳稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢谢物欺骗骗性地掺掺 入生物大分子。结结果导导致致死合成. 47（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化药伊索马唑48（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长.493. 生物电电子等排体设计设计 的主要方法（1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳香环和杂环相互
14、替代后，可产生相似的生物活性， 这些环被称为环等当体。50 环等当体的替换适用于任何可 能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁雷尼替丁法莫替丁罗沙替丁 51（3）环与非环的等排体以下化合物均具有抗炎活性：52（4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑 、羟基噻唑等替代。 5354作用强三倍，持续时间长（5）官能团的反转55三、前药原理 前药药（Prodrug）是指一类类在体外无活性 或活性较较小，在体内经经酶或非酶作用，释释 放出活性物质质而产产生药药理作用的化合物。 在体内起作用的药药物称为为原药药。 前药药修饰饰是药药
15、物潜伏化方法的一种。 56前药设计药设计 的目的1提高药药物的选择选择 性 2. 增加药药物的化学稳稳定性 3. 延长药长药 物的作用时间时间 4. 改善药药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药药物的溶解性 6. 降低药药物的毒副作用 7. 消除药药物不适宜的性质质（如苦味），使病 人容易接受57前药药修饰饰的方法581形成酯酯基的前药药修饰饰含有醇羟羟基、酚羟羟基或羧羧酸基团团的药药物2形成酰酰胺的前药药修饰饰胺类类、羧羧酸类类药药物3形成亚亚胺或其它活性基团团的活性结结构中含有氨基的药药物可以形成亚亚胺，羰羰基类类 可以形成Schiffs碱、肟肟、缩醛缩醛 或缩酮缩酮 等4. 成盐修饰1
16、. 提高药物的选择性5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药 量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水 解，释放出5-氨基水杨酸。 59提高提高药药物的物的选择选择 性性己烯雌酚 己烯雌酚磷酸酯 经磷酸酯酶催化水解释放出己烯 雌酚治疗前列腺癌的 有效药物，但对 男性有产生雌激 素副作用容易分布到 磷酸酯酶含 量较高的癌 变部位2. 增加药物的稳定性前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳 定性增加。61增加增加药药物的物的稳稳定性定性维生素A 维生素A醋酸酯 维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。增加增加药药物的物的稳
